318,例原发性胃癌转移及预后影响因素的相关分析

唐嘉黛 ，杨 静 ，宋红莉 ，陈娇娇 ，缪忠惠 ，谢 琳

（1）昆明医科大学第三附属医院，云南省肿瘤医院 消化肿瘤内科，云南 昆明 650101;2）昆明市第一人民医院 甘美医院 肿瘤科，云南 昆明 650118）

胃癌（gastric cancer，GC）是全世界范围内发病率及死亡率位居前列的消化道癌症，在发展中国家其发病率更呈逐年升高趋势[1]。早期GC 预后较好，接受根治性手术治疗后有近90%机率可存活至5 a 及以上，但这部分患者占比极少，大多数患者在初诊时已处于进展期，且有近20～30%的患者已合并有远处转移，丧失了手术机会[2−4]。同时有超过60%初诊已接受R0 手术的患者会在后期诊治或随访中出现复发转移，而以姑息性治疗联合最佳支持治疗为基础的综合治疗虽能适当延长晚期患者的生存时间，但中位OS 仍少于11 个月，5 a 生存率更是低于10%[5−6]。GC的高侵袭性和高转移率严重影响了患者的身心健康及生存质量，并为国家癌症防治工作带来极大的挑战。因此本研究拟通过分析GC 转移的相关危险因素及转移患者预后影响因素，以期为早期发现转移及改善预后提供参考。

1.1 研究对象

收集云南省肿瘤医院2018 年1 月至2020 年12 月经病理诊断为原发性GC 的318 例患者的临床资料进行回顾性分析，包括患者的一般资料、血液学指标、病理指标及生存指标等，纳入标准：所有患者的诊断经临床、影像及病理均符合原发性GC 的诊断标准；
未合并其他肿瘤；
排除标准：合并全身系统性疾病影响血液学指标；
临床资料或随访资料不全者。

1.2 研究方法

本研究通过云南省癌症中心肿瘤登记随访中心经查阅患者住院、门诊信息或电话、短信等方式完成随访，随访截止日期为2021 年12 月31 日或患者死亡日期，随访率为100%。收集患者入院时的一般资料，包括：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、功能状态评分（karnofsky performance status，KPS）、营养风险筛查评分（nutrition risk screening，NRS）、治疗方式等，血液学指标主要包括：炎症指标、营养指标、凝血功能、肿瘤标志物等。本研究已获得云南省肿瘤医院伦理委员会批准。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS 26.0 进行GC 发生转移相关的危险因素及预后因素的相关性的统计分析，计数资料用卡方检验，计量资料采用t检验，多因素分析采用Logistic 回归分析；
生存状况采用Kaplan-Meier 法进行评估，多因素分析采用Cox比例风险模型进行分析。使用 GraphPad Prism 9.0绘制具有统计学意义的临床指标的ROC 曲线（用来检验某一诊断方法的敏感性和特异性的方法）并计算其AUC（敏感度＋特异度-1 最大的数值点，AUC 取值范围为0.5～1.0，当AUC 值=0.5 时，该方法几乎无预测意义，当AUC >0.5 时，值越接近于1，诊断效能越强；
在0.5～0.7 范围间认为预测准确性较低；
在0.7～0.9 范围间认为有一定预测准确性；
>0.9 时有较高预测准确性）及最佳截断值。探索各指标对原发性GC 转移的诊断价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2.1 一般情况

本研究纳入的318 例患者，年龄范围为21～77 岁，平均年龄为56.14 岁，其中男性共208 名（65.41%），女性为110 名（34.59%），279名KPS≥90 分（87.74%），239 名BMI<24 kg/m2（76.42%），243 名NRS<3 分（76.42%），胃癌好发部位为胃窦部，共151 例（47.48%），组织类型多见于腺癌，共255 例（80.19%），共213 名患者发生转移，占总数66.98%，其余105 名患者未发生转移（33.02%），见表1。

表1 临床一般资料与GC 转移的单因素分析[n（%）]Tab.1 Univariate analysis of clinical general data and GC metastasis [n（%）]

2.2 生存结果

采用Kaplan-Meier 法对患者的生存状况进行分析，结果提示转移组中位OS 为27 个月[95%CI（9，31.5）]，未转移组中位OS 为45 个月[95%CI（14，39）]，2 组间OS 差异有统计学意义（χ2=26.233，P<0.0001），见图1A，转移组平均PFS 为22.16 个月[95%CI（3.5，2）]，未转移组平均PFS 为41.98 个月[95%CI（11，37）]，2 组间PFS 差异有统计学意义（χ2=65.776，P<0.0001），见图1B，转移组的生存期明显较未转移组缩短。

图1 GC 患者中转移组与未转移组的生存时间比较Fig.1 Comparison of survival time in GC patients between Metastasis group and Non-Metastasis group

2.3 GC 转移的危险因素分析

2.3.1 转移组与未转移组的一般资料评估本研究将转移组及未转移组的一般资料进行对比，结果提示是否合并糖代谢紊乱、浸润深度、原发灶是否接受手术治疗、是否接受化疗均差异有统计学意义（P<0.05），其余指标无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3.2 转移组与未转移组间的实验室指标评估淋巴细胞计数（lymphocyte，LYMP）、血红蛋白（hemoglobin，HB）、中性粒细胞/白细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophi and LYMP ratio，NLR）、淋巴细胞/白细胞比值（LYMP and white blood cell ratio，LWR）、血小板/淋巴细胞比值（blood platelet and LYMP ratio，PLR）、总蛋白（total protein，TP）、前白蛋白（prealbumin，PA）、白蛋白（albumin，ALB）、白球比（ALB and globulin，AGR）、空腹血糖值（blood-glucose，GLU）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血浆凝血酶时间（plasma thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、CA-199、CA-125 与GC 转移相关（P<0.05），见表2。

2.4 影响GC 患者转移的多因素分析

将表1、表2 中经单因素分析后P值小于0.05 的指标纳入多因素分析，结果提示浸润深度、是否接受化疗及CA-125 具有统计学意义（P<0.05），说明浸润深度 >黏膜层、未接受化疗及CA-125≥14.4 KU/L 是GC 患者发生转移的独立危险因素，见表3。

表2 实验室指标与GC 转移的单因素分析[M（P25，P75）/n（%）]Tab.2 Univariate analysis of laboratory indexes and GC metastasis [M（P25，P75）/n（%）]

表3 GC 患者转移的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of metastasis in GC patients

2.5 临床指标对GC 转移的诊断效能

2.5.1 单个指标对GC 转移的诊断效能本研究将转移及未转移组患者初诊为GC 的一般资料、血液学指标等相关指标进行单因素分析后有意义的指标（均P<0.05），绘制ROC 曲线用以判断GC 是否发生转移，并根据约登指数，即AUC 作为预测转移发生的最佳临界值。

结果提示是否合并糖代谢异常及PLR 均对预测GC 转移无诊断价值，P>0.05。其余单个指标对预测GC 转移有一定诊断价值但准确性较低，P<0.05。选择其中AUC 值最大的3 个指标，即浸润深度、PA 及CA-125 制作其对应ROC 曲线，见表4，图2。

图2 浸润深度、PA 及CA-125 的ROC 曲线图Fig.2 ROC curve of infiltrating depth，PA and CA-125

表4 单个临床指标对GC 转移的诊断效能Tab.4 The diagnostic effectiveness of a single clinical index for GC metastasis

2.5.2 联合指标对GC 转移的诊断效能将上述预测GC 转移价值最好的3 个指标（即AUC 曲线下面积最大），包括：浸润深度、PA 及CA-125进行联合：浸润深度+PA、浸润深度+CA-125、PA+CA-125、浸润深度+PA+CA-125，进行上述指标联合下ROC 曲线面积的比较。

结果显示，浸润深度+PA、浸润深度+CA-125、PA+CA-125、浸润深度+PA+CA-125 联合诊断价值均有统计学意义，P<0.05。其中浸润深度+PA+CA-125（AUC=0.764）3 指标联合诊断价值优于浸润深度+PA（AUC=0.731）、浸润深度+CA-125（AUC=0.76）和PA+CA-125（AUC=0.71），其诊断灵敏度为59.1%，特异度为80.2%，结果证实多项指标联合可以提高GC 转移的诊断效能，见表5，图3。

图3 各联合指标的ROC 曲线图Fig.3 ROC curve of each combined indexes

表5 联合指标对GC 转移的诊断效能Tab.5 The diagnostic effectiveness of combined clinical indexes for GC metastasis

2.6 GC 转移患者预后因素分析

2.6.1 GC 转移患者OS 单因素、多因素分析将GC 转移患者的一般资料、以及在转移组和未转移组比较时具有统计学差异的指标进行Log-rank检验分析，结果提示：原发灶是否接受手术治疗、是否化疗、化疗总周期、病程中是否新发转移、是否合并远处转移、转移灶是否治疗、LWR、ALB、FIB、CEA 和CA-125 为GC 转移患 者OS的影响因素，均P<0.05。

将上述P<0.05 差异有意义的指标纳入COX比例风险模型进行多因素分析，结果提示总化疗周期<8 周期和CA-125≥14.4 KU/L 差异有统计学意义，均P<0.05，为GC 转移患者OS 的独立危险因素，见表6。

表6 GC 转移患者OS 单因素及多因素分析（1）Tab.6 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with GC metastasis（1）

表6 GC 转移患者OS 单因素及多因素分析（2）Tab.6 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with GC metastasis（2）

2.6.2 GC 转移患者PFS 单因素、多因素分析将GC 转移患者的一般资料、以及在转移组和未转移组比较时具有统计学差异的指标进行Logrank 检验分析，结果提示：原发灶是否接受手术治疗、初诊是否合并转移、是否合并远处转移、区域淋巴结转移情况、ALB、FIB、CEA、CA-199 和CA-125 为GC 转移患者PFS 的影响因素，均P<0.05。

将上述P<0.05 差异有意义的指标纳入COX比例风险模型进行多因素分析，结果提示原发灶未接受手术治疗、初诊合并转移、合并远处转移、区域淋巴结转移阳性和CA-125≥14.4 KU/L 差异有统计学意义，均P<0.05，为GC 转移患者PFS的独立危险因素，见表7。

表7 GC 转移患者PFS 单因素及多因素分析（1）Tab.7 Univariate and multivariate analysis of PFS in patients with GC metastasis（1）

表7 GC 转移患者PFS 单因素及多因素分析（2）Tab.7 Univariate and multivariate analysis of PFS in patients with GC metastasis（2）

本研究为单中心回顾性研究，受病例数及病理标本的限制，未能与其他系统来源的数据进行分析对比。目前GC 发病率高，死亡率高，具有高度异质性，每年有近乎一半的新发病例及死亡病例发生于中国，其中多数患者一经确诊即为晚期（>80%），5 a 总生存率低于36%[7]，其中，男性发病率明显高于女性，并且与年龄呈正比[8]。本研究结果也显示GC 发病患者男女比例约1.88∶1，且患者年龄分布最多的区间为45～70 岁，这可能与我省经济相对落后，少数民族众多，各族饮食风俗习惯不同相关，同时随着我国老龄化人口占

比的增加，高龄GC 的发病数也将逐年递增。同时，GC 合并有高侵袭性及高转移性，50%～60%在初诊时已为Ⅲ期及以上[9]，在本研究中，GC 患者初诊时合并转移者共122 例（61.64%），随访期间新发转移者17 例（5.35%），总转移率高达66.98%，这可能与早期GC 的不典型消化道表现，诸如嗳气、腹胀、恶心等易与慢性胃炎相混淆相关。同时，进一步探究转移组及未转移组患者间的生存差异，结果提示转移组OS 及PFS 均明显低于非转移组（P<0.0001），表明GC 患者一旦发生转移，则生存时间明显缩短，生活质量受到显著影响，预后不良，因此尽早明确高转移风险患者并及时给予相应处理，争取早诊早治具有重要临床意义。

肿瘤临床分期是判别患者病情的规范体系，可用于初步判断疾病预后、指导个体化诊治方案、规范医学记录便于学术交流以及开展相关研究。临床分期主要由浸润深度、区域淋巴结转移数及是否合并远处转移共同决定，当GC 细胞浸润过深超过浆膜层时，即可能侵入淋巴管或血管中，或细胞游离脱落种植于腹盆腔内，形成肉眼不可见的微转移灶，并在机体的免疫和局部微环境向有利于肿瘤生长改变的情况下形成转移[10]，这也表明，在部分接受了R0 的局部晚期的患者中，仍有少部分患者可出现复发转移；
但接受手术治疗能够有效减轻患者身心压力、积极改善不良情绪从而获取更理想的治疗并加快患者康复速度。此外，联合化疗方案的合理应用一直是肿瘤治疗的基石之一，在多种恶性肿瘤中均有研究证明抗肿瘤药物的联合治疗可以有效的对其肿瘤发展加以控制，并进一步改善患者症状，但化疗药物带来的细胞毒性同样限制了药物的使用，阻碍疗效的发挥，因此制定个体化治疗方案以及长期的随访对减少复发转移风险是必要的[11−14]。血清肿瘤标志物作为针对某一癌中具有标志性意义的生物学活性物质，因具备简便易测、损害小，敏感性较高而在临床工作中广泛应用，Emoto 等[15]学者研究表明CA-125 水平与腹膜播散程度和恶性腹水存在显着相关，其治疗后的水平正常化是GC患者腹水减少和生存率提高的预测标志物；
CEA、CA-199 也是消化道恶性肿瘤常见血清学指标，同样被证实其表达水平是GC 预后不良的独立危险因素[16−17]。同时，越来越多的证据，炎症反应可以促进肿瘤的发展，包括肿瘤发生，增殖，血管生成，转移的初始阶段以及其他过程[18]，Lin等[19]学者的研究表明NEUT 和PLT 似乎对化疗更敏感，这两种细胞类型通常用作评估患者对化疗耐受性的指标，而以它们为基础的衍生而来的炎性细胞比值如LMR、NLR、PLR、NWR 等在多项研究中也显示出高可重复性从而用于预测肿瘤的进展及预后。此外，有研究表明血糖水平较高的女性患胃腺癌的风险较健康人群高5.65 倍（1.57～20.34），糖代谢紊乱程度还与GC 淋巴结及远处转移、浸润程度呈正相关，提示异常糖代谢亦可对GC 的预后产生不良影响。本研究将上述指标纳入多因素研究发现浸润深度>黏膜层、未接受化疗及CA-125≥14.4 KU/L 是GC 患者发生转移的独立危险因素（P<0.05），表明具有此类临床特征的病人具有更高的转移发生率，应当重视上述因素的规范性诊治工作，并增加随访频率，动态监测各项指标变化，争取早发现、早诊断、早治疗。

但单一指标预测价值的敏感性与特异性均受不同癌种类别、不同组织类型或分化程度以及患者个体化差异的影响而缺乏可重复性，因此进一步探索联合指标的应用价值能够有效消除这一不确定性而具备良好的诊断效能。多项研究也发现，血清肿瘤标志物的联合应用在CRC 以及GC 中，对于识别高危患者、预测肿瘤进展及预后方面都较单一指标具有更好的临床效用。因此本研究中也将上述经单因素分析后具有统计学意义的指标进一步绘制ROC 曲线，通过对各个有意义的指标（P<0.05）的AUC 排序，选取对GC 转移预测效能最高的3 个指标：浸润深度、PA 及CA-125 进行联合再次绘制ROC 曲线，发现上述3 指标联合后AUC 值为0.764，诊断特异度为：80.2%，明显高于单一指标及两两联合指标效能，表明浸润深度>黏膜层、PA≤216.9 g/L 以及CA-125≥14.4 KU/L 三者联合可作为潜在预测患者转移发生的生物学指标，在病理学或影像学资料缺乏时可协助临床医师判断患者是否发生转移以便及时采取处理措施，避免延误治疗时机。

对于已发生转移的GC 患者，尽管随着治疗手段的不断发展其生活质量有所提升，生存期较前明显延长，但中位OS 仍明显低于未转移组，学者研究还发现，NLR 与CA-199 较低水平的转移性GC 患者，接受了手术治疗后可获得较长的生存期。本研究也将213 名转移组的临床病理资料进行了生存分析，以死亡或截尾作为结局事件进行单多因素生存分析，结果提示总化疗周期<8周期和CA-125≥14.4 KU/L 是OS 的独立危险因素，合并转移的患者具有以上因素时其OS 明显缩短，预后更差（P<0.05）。再以疾病是否进展作为结局事件进行生产分析，结果提示原发灶未接受手术治疗、初诊合并转移、合并远处转移、区域淋巴结转移阳性和CA-125≥14.4 KU/L 的患者更易出现在短时间内出现病情进展。因此在面对具有上述高危因素的患者时，临床医师更应保持警惕，强化个体化诊治方案理念，以提高患者生活质量、延长生存期。

综上所述，GC 是一种常见且预后不良的高度异质性消化道恶性肿瘤，本研究分析了GC 转移的临床特点及相关预后因素，探索了所纳入的临床病理指标同GC 发生、发展、转移的相关性，为临床工作的开展提供了一定的理论基础。但本研究为单中心回顾性研究，未能与其他系统来源的数据进行分析对比，无法完全概括GC 患者转移的临床特点及预后影响因素，并未能开展GC转移具体分子机制的深入探索。因此，后期需多中心、大样本、前瞻性进行GC 转移的研究，深入探索解析其转移的分子机制，旨在为临床诊治过程中延长GC 患者生存期、改善患者生活治疗提供理论依据。