清肝散结消瘿方联合硒制剂治疗桥本甲状腺炎的临床疗效

耿文倩 祁 烁 商建伟 袁姣姣 张旭帆 丁治国

(1 北京中医药大学东直门医院，北京，100020；

2 北京中医药大学孙思邈医院，铜川，721700)

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s Thyroiditis，HT)又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，其特征是甲状腺体积增加、淋巴细胞浸润实质，以及甲状腺抗原特异性抗体的存在。HT与格雷夫斯病(Graves Disease)都被认为是自身免疫性甲状腺疾病，在20世纪初由日本学者Hakaru Hashimoto首次提出[1]。本病发病率女性高于男性[2]。现代研究认为本病与遗传、环境、免疫等因素有关，临床一般以甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid Peroxidase Antibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin Antibody，TGAb)增加为诊断依据[3]。由于本病发病机制的未知性，目前针对本病尚无标准的、有效的治疗方案，仅建议低碘饮食方案[4]。

近年来，硒制剂是针对本病研究较为深入且广泛的干预方案[5]。硒作为微量元素，以硒代半胱氨酸的构成成分整合到多肽链中形成硒蛋白一起发挥作用，而硒蛋白所具有的抗氧化、免疫调节等功能，使其为甲状腺自身免疫性疾病的治疗提供可能性依据，特别是在HT的治疗领域具有一定的潜在作用[6]。

目前国内已有大量临床研究发现，中医药治疗HT能在缓解临床症状、降低抗体滴度等方面起有益作用[7-8]。桥本甲状腺炎发病率为0.03%～0.15%，超过10%的女性甲状腺自身抗体阳性，而男性患病率仅占1/10，好发年龄为40～50岁[9]。本研究符合桥本甲状腺炎流行病学特征。导师丁治国教授结合现代医学进展、中医传统治疗和当今时代背景及饮食因素的变化，创新性提出了“靥本相应”的学术观点，认为肝郁脾虚为本病的核心病机，通过多年经验总结，提出了治疗桥本甲状腺炎的清肝散结消瘿方，临床疗效确切。现报道如下。

1.1 一般资料 选取2021年1月1日至2021年10月31日于北京中医药大学孙思邈医院甲状腺病科门诊就诊，至少进行3个月完整治疗的、临床资料齐全的甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者118例作为研究对象，根据治疗方法不同，分为对照组(n=40)、中药组(n=40)和联合用药组(中药+硒制剂)(n=38)。本研究为回顾性研究，已通过北京中医药大学孙思邈医院医学伦理委员会审批(伦理审批号：SSMYY-KYPJ-2021-001)。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 入组患者一般人口学资料

1.2 诊断标准

1.2.1 诊断标准 参照2008年中华医学会内分泌学分会颁布的《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》的诊断标准[10]，即TPOAb和(或)TGAb阳性，即可认定为桥本甲状腺炎。

1.2.2 中医辨证标准 参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[11]，结合临床及本研究，辨证属郁热内蕴证的患者。主要症状包括：颈前肿大、咽喉不利、倦怠乏力、烦躁易怒、咽干、口苦、失眠多梦、情志不畅、大便秘结、下肢肿胀；
舌象：舌质红或淡红，苔黄腻或白腻；
脉象：脉弦数。

1.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；
年龄≥18周岁；
甲状腺功能正常；
有完整治疗前后随访资料。

1.4 排除标准 不符合诊断及纳入标准；
无完整治疗期随访资料；
合并甲状腺恶性肿瘤；
既往曾行甲状腺手术。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 限碘饮食，随访期间严格限制高含碘食物摄入，禁食海鲜、海产品，以及耗油、鸡精、火锅等高碘调料等。

1.5.2 中药组 对患者进行限碘饮食指导的基础上，加用清肝散结消瘿方治疗。药物基本组成为：夏枯草30 g、桔梗12 g、赤芍18 g、白芍15 g、生牡蛎30 g、生黄芪15 g、黄芩28 g、牡丹皮25 g、珍珠母30 g、猫爪草20 g、柴胡15 g、合欢花25 g，随症加减。每日1剂，水煎服，早晚餐后30 min服用。连续用药3个月。

1.5.3 联合用药组 患者在限碘饮食、服用清肝散结消瘿方基础上，加用硒制剂(硒酵母片，牡丹江灵泰药业股份有限公司，国药准字H10940161)口服，1次/d，2片/次。

1.6 观察指标

1.6.1 甲状腺相关自身抗体 血清TPOAb、TGAb，采用直接化学发光法，由北京中医药大学孙思邈医院检验科检测并报告。

1.6.2 甲状腺功能 血清游离三碘甲腺原氨酸(Free Triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(Free Thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)，采用直接化学发光法，由北京中医药大学孙思邈医院检验科检测并报告。

1.6.3 中医证候积分 参照《中医诊断学》及《中药新药临床研究指导原则》，结合本研究实际情况，拟定中医证候评分标准，将各临床症状、体征按其严重程度分为0分、2分、4分、6分4个等级。入组患者均为治疗前后有完整证候评分者。

1.6.4 甲状腺病症状群指标 针对桥本甲状腺炎合并甲减患者出现的情志不畅、焦虑抑郁、睡眠障碍、疲劳乏力等全身症状，分别使用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[12]、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[13]、疲劳严重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)[14]进行评估。入组患者均为治疗前后有完整量表评估者。

1.6.5 甲状腺病下肢局部症状 针对桥本甲状腺炎合并甲减患者出现的下肢淋巴水肿症状，使用下肢淋巴水肿自感症状评估问卷进行评估[15]。入组患者均为治疗前后有完整量表评估者。

1.7 疗效判定标准 本研究以甲状腺自身抗体滴度为主要疗效指标，结合临床实践，制定了甲状腺相关抗体滴度下降率的疗效评价标准。痊愈：TPOAb和TGAb值下降至正常；
显效：TPOAb和或TGAb值下降≥30%；
有效：TPOAb和或TGAb值下降>10%，但<30%；
无效：TPOAb、TGAb值下降<10%，或无改善，甚或升高。总有效率(%)=治愈例数+显效例数+有效例数/总例数×100%。

2.1 3组患者治疗前后FT3、FT4、TSH比较 治疗前，3组甲状腺功能指标(FT3、FT4、TSH)比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组TSH有升高(P<0.05)，但仍在正常范围内。中药组、联合用药组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后FT3、FT4、TSH比较

2.2 3组患者治疗前后TPOAb、TGAb比较 治疗前，3组TPOAb、TGAb差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后对照组TPOAb、TGAb差异无统计学意义(P>0.05)；
中药组TPOAb、TGAb差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，且显著低于对照组；
治疗后联合用药组TPOAb、TGAb均显著下降(P<0.05，P<0.01)，且显著低于对照组(P<0.05，P<0.01)；
治疗后中药组与联合用药组比较，TPOAb、TGAb差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后甲状腺自身抗体比较[M(QR)，U/mL]

2.3 3组患者治疗前后中医证候积分的变化 治疗前，3组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)；
中药组、联合用药组中医证候积分均显著下降(P<0.05，P<0.01)，且显著低于对照组。见表4。

表4 3组患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.4 3组患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分、PSQI、FSS评分比较 治疗前，3组HAMA评分、HAMD评分、PSQI、FSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组各指标均无明显变化(P>0.05)；
中药组、联合用药组汉密尔顿焦虑评分、PSQI均呈现下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)，汉密尔顿抑郁、FSS评分均呈现下降趋势，差异有统计学意义(P<0.01)，且该2组各项甲状腺病症状群指标均显著低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 3组患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分、PSQI、FSS评分比较分)

2.5 3组患者治疗前后下肢淋巴水肿自感症状评分比较 治疗前，3组下肢淋巴水肿自感症状评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组下肢淋巴水肿评分差异无统计学意义(P>0.05)；
中药组、联合用药组下肢淋巴水肿评分均显著下降(均P<0.01)，且显著低于对照组。见表6。

表6 3组患者治疗前后下肢淋巴水肿自感症状评分比较分)

2.6 3组患者疗效比较 中药组、联合用药组有效率均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；
中药组与联合用药组差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 3组患者疗效比较[例(%)]

桥本甲状腺炎的病因及发病机制尚不十分明确，遗传免疫、环境因素、高碘饮食是其主要的影响因素。现代医学研究提示桥本甲状腺炎的甲状腺细胞损伤是通过其上皮细胞的凋亡来实现的，以淋巴细胞浸润和滤泡破坏为特征，TPOAb和TGAb是直接损伤甲状腺细胞及腺体的关键生物活性物质[16]。本病起病隐匿，初期可无明显临床表现，疾病后期出现诸如情志不畅、焦虑抑郁、失眠心烦、疲劳乏力、下肢淋巴水肿等全身及局部症状。现代医学针对本病主要采取对症治疗，主要包括免疫调节疗法、甲状腺激素替代疗法、手术治疗、补硒限碘疗法等[17]。

目前，国内外对于补充硒制剂治疗本病的应用较多。硒蛋白家族中的谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase，GSH-Px)通过去除甲状腺球蛋白碘化而产生的过量过氧化氢、保护甲状腺细胞免受氧化应激的损害。从表观遗传学来看，硒蛋白S(SELENO S)参与控制内质网的炎症反应，其多态性与参与HT发表机制的细胞因子密切相关[18-19]。在自身免疫性甲状腺炎动物模型中的研究发现，硒可以上调调节T细胞，导致甲状腺免疫耐受性增加[20]。硒可以抑制甲状腺细胞上人类白细胞抗原-DR分子的表达，从而减少甲状腺自身免疫的发展[21]。对自身免疫性甲状腺炎/桥本甲状腺炎患者进行硒治疗的随机对照试验进行Meta分析，一些试验发现，补充硒在随访3个月、6个月、12个月时可以降低患者TPOAb水平,但也有一部分研究结论持反对观点[22-24]。因硒对桥本甲状腺炎发病机制的影响仍未十分明确，因此科学界对硒制剂治疗本病尚存在一定争议。

中医学多将桥本甲状腺炎归属于“瘿病”“瘿瘤”的范畴，古代医家认为本病与情志刺激、个人体质、地域环境等因素有关，将该病的主要病因概括为禀赋不足、居食失宜、情志调摄失常等，病变脏腑主要在肝脾。中医学对本病认识历史悠久，治疗手段也十分丰富，主要以中药内服为主，在辨证论治的基础上，许多医家对本病都有独到的见解，治疗桥本甲状腺炎的经验方也呈百花齐放之势，体现了中医治疗的优势与特色。

以中医整体观为指导，结合对现代医学诊疗甲状腺疾病思路的局限性的深刻反思，丁治国教授根据多年临床经验，提出了“靥本相应”的学术观点[25]。其中“靥”是指甲状腺，“本”是指人体内环境，“靥本相应”是指在生理和病理状态下，甲状腺与人体全身内环境(包括脏腑功能、免疫系统等)是相互影响的。从这一理论来看，甲状腺功能正常期的桥本甲状腺炎患者，此时肝郁气滞，甚或肝郁脾虚之证已现，是逐步出现“靥”与“本”相互影响的负反馈阶段，因此提出了肝郁脾虚、郁热内蕴为桥本甲状腺炎的核心病机，应及时通过中医药辨证论治、调理干预，纠正人体内环境紊乱，从而延缓甲状腺疾病的继续发展，甚至使甲状腺病变逐步恢复。本研究团队前期开展的病例序列研究显示，通过中药治疗，大多数桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体逐步下降甚至恢复，临床症状得到明显改善[26-27]。丁治国教授认为，桥本甲状腺炎以气滞痰凝为主的临床表现较为多见，病位在甲状腺，涉及肝脾，病机为肝郁脾虚，日久肝郁化火、郁热内蕴，治则宜清肝解郁，理气健脾，自拟清肝散结消瘿方[25]。本方以柴胡疏肝散化裁而来，方中夏枯草味辛、苦，性寒，能散郁热，归肝、胆经，主清肝泻火，为君药。黄芩清热燥湿、泻火解毒，在此方中主清上焦之火，辅助君药清泻郁热；
柴胡长于条达肝气而散郁结，合欢花理气解郁，能舒畅情志。柴芩、合欢相配，一以解郁，一以清热，共为臣药。赤芍、牡丹皮清血分之郁热，白芍以柔肝阴，达到养肝之体，利肝之用的目的；
生牡蛎、猫爪草化痰散结，而牡蛎软坚散结之余与珍珠母相配又共奏安神潜阳之功；
本病本虚标实，故加黄芪补气健脾之品，以培其本，俱为佐药。桔梗品性升散而为使药，发挥引药上行，直达病所之功。诸药合用，不仅疏肝气、健脾运以培本，亦可清肝火、理气机、消肿胀以除标，标本兼顾，共奏清肝散结，解郁化热，理气健脾，化痰消瘿之效。

在对桥本甲状腺炎患者的回顾性研究中，治疗后，对照组TSH有升高趋势，中药组和联合用药组甲状腺功能无明显变化；
治疗后，中药组和联合用药组TPOAb、TGAb、中医证候积分、HAMA评分、HAMD评分、PSQI、FSS评分、下肢淋巴水肿自感症状评分均呈下降趋势，优于对照组。进一步组间分析表明，治疗后，中药组和联合用药组TPOAb、TGAb变化比较差异虽无统计学意义，但联合用药组TPOAb、TGAb下降比例均高于中药组，分析原因可能与临床样本量较少有关。

综上所述，清肝散结消瘿方与硒制剂的联合使用能够降低桥本甲状腺炎患者的甲状腺自身抗体水平、改善患者的中医证候及临床症状。但由于本研究为回顾性分析，观察样本量有限，研究结果可能存在偏倚或不足。本团队今后将继续开展多中心、大样本的临床研究，进一步探索中药联合硒制剂是否能够产生潜在的协同增益作用，进一步阐述清肝散结消瘿方治疗桥本甲状腺炎的作用机制，完善“靥本相应”的理论依据，为中医药治疗桥本甲状腺炎提供更加有力的证据。