谷 丰 姜 维 刘宇航 翟惠虹
(首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心 首都医科大学消化病学系 消化疾病癌前病变北京市重点实验室，北京 100050)
世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症患者统计数据(global cancer statistics，GLOBALCAN)[1]显示，全球结直肠癌症发病累计193.16万例，占所有癌症患者的10%，位居所有癌症的第三名；
死亡患者93.25万例，占所有癌症患者的9.4%，在所有癌症中占第二名，仅次于肺癌。结直肠癌因其高发病率及高病死率严重影响患者生存质量，并给全球医疗体系带来沉重负担。早发现、早诊断、早治疗是结直肠癌防治的基本原则[2]。
随着现代内镜技术的发展，内镜下微创治疗已成为国内外结直肠肿瘤的常规治疗手段[3-5]。相较于其他内镜下治疗方法，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)可以切除直径更大的(超过2 cm)肿瘤，且更容易实现完整切除，从而降低肿瘤复发率[6]。相较于外科手术，ESD时间短、创伤小、恢复快、节省医疗资源，因此，ESD是部分结直肠肿瘤患者的首选术式[7-8]。然而，部分危险因素可能会增加ESD的操作难度，影响治疗效果，增加术后并发症风险[9-10]，因此，了解可能的危险因素在术前对手术难度进行预测，并通过个体化管理的方法减少其影响是必要的。本文旨在通过回顾性分析探讨ESD完整切除及手术时间的影响因素。
将2014年2月至 2021年11月间诊断为结直肠肿瘤并在首都医科大学附属北京友谊医院内镜中心行ESD治疗的433例患者作为研究对象，其中，不低于80岁的患者归为高龄患者。本研究已通过首都医科大学附属北京友谊医院伦理审批标准(伦理批件号:2022-P2-085-01)并免除研究对象知情同意。合并症主要包括是否合并溃疡性结肠炎。排除符合以下之一的患者：①术后病理结果显示不为腺瘤和早癌组织；
②术后病理结果显示肿瘤浸润深度超过黏膜下层1 000 μm；
③术前发现出现淋巴结转移或远处转移；
④因各种原因无法完成肠道准备；
⑤合并活动期溃疡性结肠炎或家族性息肉病；
⑥肿瘤直径小于2 cm；
⑦术后随访时间不足7 d。共入组患者433例。分别以是否不完整切除，或是否手术时间延长分为病例组与对照组。两者的定义如下：①不完整切除：定义为病理标本不为整块标本的非整块切除或实现整块切除但在肉眼或显微镜观察时，标本切缘或基底部发现肿瘤组织残留(非R0切除)。符合不完整切除的患者为病例组(不完整切除组)，否则为对照组(完整切除组)。②手术时间延长：定义为从结肠镜进入肛门到结肠镜从肛门退出的时间超过120 min。符合手术时间延长的患者为病例组(手术时间≥120 min组)，否则为对照组(手术时间<120 min组)。
通过病史收集患者性别、年龄及合并症、肿瘤大小(基于内镜下所见，通过肿瘤直径及肿瘤面积描述；
肿瘤直径作为危险因素参与相关性检验，为方便描述统计，截断值设定为4 cm)、肿瘤位置(肿瘤所在位置分为直肠、左半结肠及右半结肠，左右结肠以脾曲为界)、曲折部位(指肿瘤位于脾曲、肝曲、回盲部或乙状结肠)、严重纤维化(术者根据镜下所见将肿瘤处的纤维化程度由低到高分为无、轻度和严重；
无及轻度纤维化为不严重组，与严重组进行比较)、抬举不良(在黏膜下注射美兰玻璃酸钠后黏膜层未被抬起的情况。)
本研究的研究流程详见图1。自2014年2月至2021年11月间，本中心共进行586例结直肠ESD手术。根据入排标准，共排除153例。其中术后病理结果显示不为腺瘤或早癌组织的有31例；
术后病理结果显示肿瘤浸润深度超过黏膜下层1 000 μm占28例；
术前发现出现淋巴结转移或远处转移的6例；
无法完成肠道准备的患者23例；
合并活动期溃疡性结肠炎或家族性息肉病有5例；
肿瘤直径小于2 cm的占42例；
术后可追踪随访时间不足7 d的患者18例，最终本研究共纳入433例患者进行分析。
在入组的433例患者中，男性占55.9%(242/433)；
平均年龄为(64.09±10.053)岁，高龄患者占30.5%(132/433)；
患者平均肿瘤直径为(3.01±1.442)cm，其中超过4 cm的患者12.9%(56/433)；
肿瘤面积的均值为(7.42±9.545)cm2；
位于直肠的肿瘤占39.5%(171/433)，左半结肠的肿瘤占27.5%(119/433)，右半结肠的肿瘤占33%(143/433)；
有8例患者合并溃疡性结肠炎；
严重纤维化的病例占12.7%(55/433)，位于曲折部位的肿瘤18.7%(81/433)。
图1 研究流程图 Fig.1 Research flow chartESD：endoscopic submucosal dissection
所有患者均进行黏膜下注射，其中黏膜下注射后抬举不良的患者占10.9%(47/433)，ESD完成率为98.8%(428/433)，未实现完整切除的患者占20.56%(88/428)，完成手术的患者平均手术时长为(67.91±64.280)min，手术时间延长的患者占15.7%(67/428)，不完整切除率为20.6%(88/428)。术后随访中，延迟穿孔率为4.16%(18/433)，延迟出血率为1.85%(8/433)。
单因素分析结果中，女性、肿瘤直径超过4 cm、严重纤维化和抬举不良与不完整切除的发生具有明显相关性(P<0.05)。多因素分析显示，不完整切除的独立危险因素包括肿瘤直径超过4 cm，严重纤维化和抬举不良(P<0.05)。详见表1。
单因素分析结果显示，女性、肿瘤直径超过4 cm、严重纤维化及抬举不良与手术时间延长具有显著相关性(P<0.05)。多因素分析结果显示，女性及肿瘤直径超过4 cm是手术时间延长的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。
随着时间的变迁以及居民生活方式的变化，结直肠癌的发病率在所有癌症中已跃居第三位。在其诊疗过程中，“早发现、早诊断、早治疗”对于改善患者预后以及生存质量极为关键[11]。一般认为，对于未侵及黏膜下层的早期肿瘤，内镜下治疗是有效的，且恢复快，创伤小。而相较于其他方法，ESD适应证更广，对于其他内镜下治疗方法无法切除的肿瘤有良好的治疗效果，且ESD完整切除率高，术后并发症少，复发率低，可以实现较大病变的切除，目前已经成为多个指南[3-5]中的结直肠肿瘤一线治疗方案。
表1 不完整切除危险因素Tab.1 Risk factors for incomplete resection
ESD的操作难度较其他内镜术式高，过长的手术时间或不完整切除往往会影响患者预后，增加患者医疗成本[12]。国外关于手术时间及不完整切除的研究较多，自Hurlstone等[13]于2007年首次发文探索肿瘤形态学对切除完整性的影响以来，陆续有团队[14-27]探讨了患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤位置、纤维化程度、术者经验等因素与手术时间或不完整切除的相关性，但各研究结果并不尽相同，这种差异与研究开展时间，研究所在国家等相关。本研究依托国内消化中心平台，利用大数据库优势，回顾性收集与分析了7年间本院内镜中心进行的所有超过2 cm的肿瘤ESD切除的患者数据，以期与国外文献进行比较。
如本研究所述，总体而言，ESD的完整切除率可达79.4%，术后并发症发生率不到10%。值得注意的是，在出现术后并发症的39例患者中，30例患者就诊于2014年至2017年，仅9例患者就诊于2017年至2021年，随着技术更新，近年并发症发生比例明显下降。该研究结果与国内外同时期ESD临床结果[14-15，18，22]基本一致。
根据多因素回归分析结果，不完整切除的危险因素之一为肿瘤直径超过4 cm，这与日本团队的研究结果[23]一致。而另一项研究[17]表明，截断值提高到5 cm时，组间差异基本消失，结合以上，笔者考虑，ESD对于超过4 cm的肿瘤即难以实现完整切除，而是否超过5 cm对治疗结果的影响并不显著。肿瘤位置伴有严重纤维化在两篇日本研究中[19, 24]被提及，两篇研究的结果均显示，随着纤维化严重程度的升高，肿瘤的不完整切除率也会升高。而Lee[20]等在其研究中将3个纤维化程度等级的ESD结果进行了比较，结果表明，无纤维化的肿瘤的不完整切除率为3%(1/33)，轻微纤维化和严重纤维化组则为6.4%(5/78)和22.6%(18/62)。Takeuchi等[25]的研究结果验证了抬举不良与不完整切除间的显著相关性(P<0.000 01，OR=4.89,95%CI:2.63～9.08)。
表2 手术时间延长危险因素Tab.2 Risk factors for prolonged operative duration of ESD
本研究另一个主要研究终点是手术时间延长，其在本研究中的定义为从结肠镜进入肛门到结肠镜从肛门退出的时间超过120 min。该截断值与多数研究[23, 25, 28]相同，但也有其他少数研究将截断值定义为90 min[20]或150 min[17]。在本研究结果中，手术时间延长的危险因素仅有女性和肿瘤直径。超过4 cm的肿瘤手术时间明显延长，与Sato等[23]研究结果(P=0.000 5，OR=5.78,95%CI:2.15～15.54)及Takeuchi团队[25]的研究结果(P<0.000 01，OR=4.32,95%CI:3.14～5.95)基本相同。
上述结果表明，国外文献都和本研究中结直肠肿瘤患者ESD的困难危险因素并无太大差异。而本研究同样存在一些不足，首先，本研究为回顾性单中心设计，纳入的样本量不够大，代表性也不够强。即使是在同一中心，由于时间跨度较长，在一些标准上也无法统一，如操作设备的更新，术前泻药的种类及用量及术中黏膜下注射时使用的试剂等，这在一定程度上影响了研究结论的可信度。其次，由于是回顾性研究，患者信息的缺失导致无法进一步随访，术后仅7 d的随访时间较短，部分术后出现的不良事件得不到完全统计。除此之外，由于本中心的回顾性数据库不够全面，可能的危险因素及有意义的临床指标未能完全统计，如肿瘤生长类型、肿瘤浸润深度及术中出血的发生等，这也同时对当前数据的多因素分析结果形成影响，而这些因素在已发表的部分文献[16-17, 22, 24]中被证明是独立危险因素，因此，尚需一次更严谨的多中心前瞻性研究来验证此研究结果。
总的来说，根据本研究的结果，肿瘤较大、合并溃疡性结肠炎、肿瘤伴有严重纤维化及术中注射后抬举不良时，不完整切除的风险会明显升高；
而女性患者及肿瘤较大的患者往往容易使内镜操作的时间明显增加。因此，当发现患者以上情况时，内镜医师需要更细致的手术操作，术后也应该进行更长时间的随访及内镜监测以减少肿瘤的复发。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明谷丰、姜维：选题设计，病例信息收集及文章撰写；
刘宇航：资料收集及病例信息整理和分析；
翟惠虹：文章指导、修改及对编辑部意见进行核修。
