多粘菌素B导致皮肤色素沉着药品不良反应的文献分析

董 悦，王琛瑀，丁 楠

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；
2.复旦大学附属华山医院药剂科，上海 200040；
3.上海交通大学附属胸科医院药剂科，上海 200030)

多粘菌素是从多粘芽孢杆菌代谢产物中获得的抗菌性多肽，根据其化学结构可分为A、B、C、D、E 5种类型，其中以多粘菌素B最为常用。该药于20世纪50年代开始用于治疗G-菌感染，由于严重的神经与肾脏毒性，其临床应用一度受到限制[1]。近年来，随着多重耐药G-菌感染逐渐增多，多粘菌素B以其良好的抗菌活性再度受到关注。随着多粘菌素B在临床的广泛应用，其导致皮肤色素沉着药品不良反应(ADRs)的报道也日益增多[2]。本研究收集多粘菌素B导致皮肤色素沉着ADRs的个案报道，对其特点进行总结分析，以期为临床安全、合理用药提供参考。

1.1 检索策略 以“polymyxin B”、“skin hyperpigmentation”、“adverse drug reaction”、“多粘菌素B”、“皮肤色素沉着”、“药品不良反应”为关键词，检索PubMed、EmBase、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库(中国知网，CNKI)、万方数据-数字化期刊群，检索时限为建库至2021年6月，收集关于多粘菌素B导致皮肤色素沉着的个案报道，并对检索到的文献进行汇总。必要时通过电子邮件或电话与文献作者沟通以取得详细的资料。共筛选纳入文献14篇[3-16]，其中英文文献8篇，中文文献6篇，有效病例18例，结合作者在工作中观察到的1例病例(相关论文尚未发表)，共19例病例。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)多粘菌素B致皮肤色素沉着的ADRs个案报道；
(2)患者基本情况、用药方案及治疗过程等信息完整；
(3)不限语种。排除标准：(1)重复发表的个案报道；
(2)ADRs关联性评价为“不可能”。另外，为确保入选病例符合标准，由2名研究者独立筛选文献并进行数据提取。

1.3 统计学处理 阅读文献，记录患者年龄、性别、诊断/病原菌、肾功能、多粘菌素B剂量、发生时间、首发部位、治疗措施、转归、关联性评价。采用Excel表格对患者资料进行汇总。

所有病例的相关信息汇总见表1。共纳入19例患者，其中男性12例(63.2%)，女性4例(21.1%)，性别未知3例(15.8%)；
患者年龄最小为新生儿，最大86岁，老年患者(≥65岁)占总例数的26.3%。诊断分别为败血症(10例次，52.6%)、肺炎(8例次，42.1%)、腹腔感染(3例次，15.8%)。所有患者均接受以多粘菌素B为基础的抗感染治疗方案，给药途径均为静脉滴注，联合用药包括美罗培南(8例次)、替加环素(8例次)、阿米卡星(3例次)、磷霉素(3例次)、头孢他啶(3例次)、万古霉素(3例次)、哌拉西林钠他唑巴坦钠(2例次)、达托霉素(1例次)、头孢他啶阿维巴坦钠(1例次)、亚胺培南西司他丁钠(1例次)。

表1 多粘菌素B致皮肤色素沉着病例的相关信息Table 1 Information of the patients with skin hyperpigmentation induced by polymyxin B

多粘菌素B的推荐用法用量[17]：肾功能正常患者，负荷剂量为2.0～2.5万U/kg，在12～24 h后给予维持剂量2.5～3.0万U·kg-1·d-1，分2次给药，不需要根据肾功能调整给药剂量。本研究纳入的19例患者中，有17例报道了给药剂量，其中3例新生儿的给药剂量超过推荐剂量，其余14例均符合推荐剂量。多粘菌素B相关皮肤色素沉着发生在用药后3～29 d，其中14例(73.7%)患者皮肤色素沉着发生在用药后14 d内；
首发部位主要为头面部、四肢、全身。15例患者报道了治疗措施，其中10例患者因治疗需要，未立即停药；
4例出现ADRs时疗程已结束，停用多粘菌素B；
1例患者将多粘菌素B更换为头孢他啶阿维巴坦钠进行治疗。报道了转归情况的患者有9例，其中4例患者在停药后45 d至3个月后恢复至原本肤色，5例患者停药1～5个月后未恢复至原本肤色。对19例患者的ADRs进行关联性评价，15例为“很可能”，4例为“可能”。

3.1 发生率及早期识别、诊断 多粘菌素B的ADRs以肾毒性及神经毒性最为常见，其引发的皮肤色素沉着ADRs近年来也屡有报道，逐渐引起人们的关注。2016年，MATTOS等[2]开展的一项队列研究显示，约15.0%的患者在静脉使用多粘菌素B后出现色素过度沉着。2018年，MATTOS等[18]开展的一项前瞻性队列研究纳入了247例使用多粘菌素B静脉治疗的患者，评价其临床疗效和安全性。研究结果显示，多粘菌素B导致皮肤色素沉着的发生率为8.1%，可见多粘菌素B导致的皮肤色素沉着发生率较高。多粘菌素B导致皮肤色素沉着的早期诊断主要依赖于“药品不良反应判断标准”，当排除疾病及其他药物因素后，临床医师才会考虑是多粘菌素B引起的皮肤色素沉着。

3.2 可能的机制 多粘菌素B相关的皮肤色素沉着发生机制尚不清楚。目前，可能的机制有如下几个方面。

3.2.1 诱导组胺释放 多粘菌素B作用于肥大细胞表面的非选择性G蛋白偶联受体，诱导肥大细胞脱颗粒和释放组胺[19]。组胺与基底层的肥大细胞表面的H2受体结合，诱导黑色素细胞产生环磷酸腺苷(cAMP)，从而诱导多种与黑色素合成相关的酶和蛋白质的转录，最终导致细胞质基质中黑色素合成增多[20]。

3.2.2 诱导朗格汉斯细胞增殖 多粘菌素B导致的皮肤炎症过程与黑色素细胞激活有关。色素沉着部位皮肤的免疫组化结果显示， 这些部位有丰富的黑色素细胞着色树突状网络， 朗格汉斯细胞增生以

及IL-6低表达[21]。上皮朗格汉斯细胞增殖表明多粘菌素B可导致皮肤炎症过程。然而，一项2017年发表的研究对多粘菌素B相关的色素沉着部位皮肤进行免疫组化染色，结果显示朗格汉斯细胞没有显著增加，因此该机制尚需要进一步的研究以确证[12]。

3.2.3 诱导氧化应激反应 研究显示，使用多粘菌素B可导致人肺上皮细胞A549出现氧化应激反应及线粒体膜电位丧失[22]。多粘菌素B处理的肾小管上皮细胞出现线粒体应激反应以及活性氧的产生[23]。NO等活性氧可以诱导鸟苷酸环化酶的激活，增强酪氨酸酶基因的表达，从而增加黑色素的产生[24]。

3.2.4 诱导苯丙氨酸增加黑色素的合成 多粘菌素B化学结构的第6位是苯丙氨酸。研究显示，超过60%的患者使用苯丙氨酸治疗白癜风期间出现了皮肤色素沉着[25]。苯丙氨酸可以在体内经羟基化生成酪氨酸，是合成黑色素的主要原料。

3.3 发生时间、表现类型及临床特点 多粘菌素B导致皮肤色素沉着的发生时间不一。本研究纳入的19例患者皮肤色素沉着多发生在用药后14 d内，提示多粘菌素B相关皮肤色素沉着多发生于用药早期。皮肤色素沉着部位多集中于头面部，呈棕色斑块状，部分患者可累及全身等无阳光直射的部位，考虑皮肤色素沉着和阳光照射并无强相关关系。

3.4 治疗与转归 对于多粘菌素B导致的皮肤色素沉着，目前尚不清楚该ADRs的机制，因此尚无有效的预防和治疗方法。在其他药物导致的ADRs中，降低药物剂量可能是一种有效的缓解方法。然而，降低多粘菌素B剂量很可能导致药物浓度降低从而引起细菌耐药。有研究显示，多粘菌素B导致的皮肤色素沉着与其血药浓度过高有关[8]，然而目前无根据血药浓度调整给药剂量的报道。因此，关于血药浓度与皮肤色素沉着的相关性需要更多更深入的研究。

多粘菌素B相关皮肤色素沉着的预后不尽相同。本研究纳入的19例患者，在停药后进行了为期45 d至5个月的随访，发现2例儿童在停药45 d和3个月内恢复至原本肤色，2例老年患者在停药2个月后恢复至原本肤色，其他患者的色素沉着有了明显减轻，说明该药所致的皮肤色素沉着是可逆的，恢复时间具有个体间差异。在病情得到控制的情况下，停药或换用其他有效药物治疗可有助于皮肤色素沉着的恢复。本研究纳入的1例患者在发现该ADRs后立即将多粘菌素B更换为头孢他啶阿维巴坦钠进行抗感染治疗，患者的皮肤色素沉着在停药2个月后完全恢复。

多粘菌素B导致的皮肤色素沉着较为常见，症状多发生于用药早期，色素沉着多累及头面部，该ADRs可逆，停药后需要数月时间恢复至原本肤色。由于该ADRs的发生机制尚不明确，因此没有明确的预防及治疗措施，建议密切观察，如果出现皮肤色素沉着，根据患者的治疗情况及时停药或更换为其他抗感染药物治疗，有利于皮肤色素沉着的恢复。