重组人生长激素治疗儿童身材矮小症的疗效及安全性研究

汪正飞 杨利琦

[摘要] 目的 探究重組人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗儿童身材矮小症的疗效及安全性。方法 选取2015年11月至2019年11月在安徽医科大学第二附属医院接受rhGH治疗超过2年的115例患儿，按照疾病分为特发性身材矮小症（idiopathic short stature，ISS）组（n=54）及生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）组（n=61）。比较两组患儿治疗前、治疗3个月、治疗6个月、治疗1年及治疗2年时的身高、生长速率（growth velocity，GV）、空腹血糖、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone、TSH）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP-3），对比rhGH治疗ISS及GHD患儿的疗效及安全性。结果 治疗后各监测时间点，两组患儿的GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均显著高于治疗前（P<0.05）。治疗后各监测时间点的两组患儿身高均较治疗前有所增加，其中治疗6个月、治疗1年及治疗2年时GHD组患儿身高显著高于治疗前（P<0.05），治疗1年及治疗2年时ISS组患儿身高显著高于治疗前（P<0.05）。治疗后各监测时间点，两组患儿TSH水平及ISS组FT3水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后各监测时间点，GHD组FT3水平均高于治疗前，其中治疗6个月时，患儿FT3水平显著高于治疗前（P<0.05）。治疗6个月、治疗1年，两组患儿FT4水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗3个月及治疗2年时，GHD组患儿FT4水平显著低于治疗前，治疗3个月时，ISS组患儿FT4水平显著低于治疗前（P<0.05）。使用rhGH治疗2年的患儿随访结果显示，GHD组的TSH出现异常的发生率显著高于ISS组（P<0.05），两组其余指标异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 rhGH能显著提高身材矮小症患儿身高及GV水平，安全性较高，建议临床普及应用，但需要注意其对糖代谢及甲状腺功能的影响。

[关键词] 重组人生长激素；
身材矮小症；
空腹血糖；
甲状腺功能

[中图分类号] R179      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.010

Analysis of the efficacy and safety of recombinant human growth hormone in the treatment of short stature in children

WANG Zhengfei， YANG Liqi

Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui 230601， Hefei， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of recombinant human growth hormone （rhGH） in the treatment of short stature in children. Methods A total of 115 children who received rhGH treatment for more than 2 years at the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from November 2015 to November 2019 were selected and divided into idiopathic short stature （ISS） group （n=54） and growth hormone deficiency （GHD） group （n=61）. The height， growth velocity （GV）， fasting blood glucose， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） thyroid stimulating hormone （TSH）， insulin-like growth factor （IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein （IGFBP-3） at the time of initial treatment were compared between the two groups before treatment， at 3 months， 6 months， 1 year and 2 years of treatment. Results GV， fasting glucose， IGF-1 and IGFBP-3 were significantly higher in both groups than those before treatment at all post-treatment monitoring time points （P<0.05）. The height of children in both groups increased at all post-treatment monitoring time points compared to pre-treatment， with children in the GHD group being significantly taller than that of pre-treatment at 6 months， 1 year and 2 years of treatment （P<0.05）， and the height of children in the ISS group significantly higher than that of pre-treatment at 1 year and 2 years of treatment （P<0.05）. The difference between the TSH levels of the children in both groups and the FT3 levels in the ISS group at all post-treatment monitoring time points was not statistically significant compared with that before treatment（P>0.05）. The FT3 level in the GHD group was higher than that before treatment at all post-treatment monitoring time points， with a statistically significant difference at 6 months of treatment （P<0.05）. The difference between the FT4 levels of children in both groups at 6 months， 1 year of treatment was not statistically significant （P>0.05）， and the FT4 level of children in GHD group at 3 months and 2 years of treatment was significantly lower than that before treatment; the FT4 level in the ISS group at 3 months of treatment was significantly lower than that before treatment （P<0.05）. The results of the 2-year follow-up of children treated with rhGH showed that the incidence of TSH abnormalities was significantly higher in the GHD group than that in the ISS group （P<0.05）， while the differences in the incidence of the remaining indicators between the two groups were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion rhGH can significantly increase the height and annual growth rate of children with short stature in general， it is safe and recommend for clinical use， but attention should be paid to its effects on glucose metabolism and thyroid function.

[Key words] Recombinant human growth hormone; Short stature; Fasting blood glucose; Thyroid function

身材矮小是指儿童生长发育期间，身高低于同种族、同性别、同年龄正常儿童身高第3百分位或低于2个标准差的异常体型。随着经济的飞速发展，儿童身高受到国内外社会和家庭的日益重视，而且身材矮小也严重影响儿童心理健康发展[1]。1985年美国食品与药品管理局首次批准重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）用于治疗生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）所致的矮小症儿童，在2003年又被批准用于治疗特发性身材矮小症（idiopathic short stature，ISS）[2]。因其治疗效果显著，目前已得到了临床的肯定，但少数患儿会出现一些不良反应，如糖代谢异常、心血管反应、水肿及甲状腺功能减低等[3]。本研究旨在探讨rhGH治疗身材矮小症的疗效及安全性。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2015年11月至2019年11月在安徽医科大学第二附属医院接受rhGH治疗超过2年的115例患儿，按照疾病分为ISS组（n=54，男37例，女17例）及GHD组（n=61，男41例，女20例）。纳入标准：①年龄4～10岁；
②符合2013年《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[4]中GHD及ISS诊断标准；
③使用rhGH治疗并定期随访超过2年的患儿；
④治疗前及治疗期间未发现合并精神疾病、肿瘤、器质性病变等其他疾病。排除标准：①不能耐受药物治疗的患儿；
②曾使用其他增高药物或促骨骼生长的药物治疗的患儿；
③未能定期治疗及随访的患儿或首诊及开始用药不在本院者；
④自行停药或随访时间小于2年的患儿；
⑤符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[5]中性早熟诊断标准的患儿；
⑥处于青春发育期的患儿。本研究经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：YJ-YW2020-060），所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2  方法

每晚1次皮下注射rhGH进行治疗的患儿于每3个月至医院随访，清晨空腹测量身高，精确到0.1cm，同时抽取空腹静脉血标本，使用德国Siemens Dimension EXL生化仪及原装配套试剂检测空腹血糖，采用罗氏的cobas 801全自动免疫分析仪及其原装试剂盒（罗氏诊断公司，Roche Diagnostics-GmbH）检测游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone、TSH），采用上海科华实验系统有限公司生产的KHB ST-360酶标仪，美国Ｒ＆D公司提供的型号为DG100试剂盒检测胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）、胰島素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP-3）。连续收集患儿治疗前、治疗3个月、治疗6个月、治疗1年及治疗2年临床监测指标进行回顾性分析。

1.3  统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，多时间点比较采用单因素方差分析；
计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  GHD患儿的各项监测指标水平比较

治疗后各监测时间点，患儿GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后各监测时间点，患儿身高均高于治疗前，其中治疗6个月、治疗1年及治疗2年时患儿身高与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后各监测时间点，患儿TSH水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；
治疗后各监测时间点，患儿FT3水平均高于治疗前，其中治疗6个月时，患儿FT3水平显著高于治疗前（P<0.05），治疗6个月、治疗1年时，患儿FT4水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗3个月及治疗2年时，GHD组患儿FT4水平低于治疗前，治疗3个月时，ISS组患儿FT4水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  ISS患儿的各项监测指标水平比较

治疗后各监测时间点，患儿GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后各监测时间点，患儿身高均高于治疗前，其中治疗1年、治疗2年时患儿身高与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后各监测时间点，患儿FT3、TSH水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；
治疗6个月、治疗1年及治疗2年时，患儿FT4水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个月时，患儿FT4水平低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  GV比较

两组患儿的GV随着rhGH治疗时间的增加而逐渐降低，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4  不良事件发生率比较

使用rhGH治疗2年的患儿随访检测过程中，GHD组的TSH异常发生率显著高于ISS组（P<0.05），两组其余指标异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3  讨论

rhGH作为一种人工合成的生长激素，一方面通过诱导静止期软骨细胞向增殖期软骨细胞转化，使患儿增殖期软骨细胞增殖、分化增加，从而有效促进骨生长、延长骨长度[6-7]，另一方面刺激肝细胞分泌IGF-1，IGFBP-3可特异性结合IGF-1，促进骨骼生长和蛋白质合成，调节机体代谢，对生长发挥促进作用[8]。舒静娜等[9]研究表明可利用IGFBP-3、IGF-1两项指标来评价rhGH治疗身材矮小症的治疗效果。本研究结果显示，治疗2年后患儿身高、GV、IGF-1、IGFBP-3较治疗前均显著升高，与上述研究结果一致。另外，本研究结果显示，rhGH对两组患儿治疗效果比较，差异无统计学意义，并且两组患儿的GV随着治疗时间延长而下降，其原因可能与药物耐受、药物吸收及生长激素对机体的负反馈有关。

本研究结果显示，治疗2年后患儿空腹血糖水平较治疗前升高，但治疗6个月与治疗3个月时空腹血糖水平相比，差异无统计学意义，且血糖值在几乎全部在正常值范围，其中GHD组患儿仅有1例出现空腹血糖异常，ISS组患儿有4例血糖异常，但停药复查3～5d后均恢复正常。国外有研究表明，长期使用rhGH可能会引起胰岛素抵抗，并且可能抑制糖吸收，同时刺激脂肪分解，抑制糖转换为其他物质，出现空腹血糖浓度升高[10]，与本研究结果一致。但喻琴等[11]研究结果显示rhGH治疗后患儿的空腹血糖与治疗前比较，差异无统计学意义。研究结果不同的原因可能与饮食习惯、地区差异、饮食结构改变等相关。但不可否认的是，在rhGH治疗过程中需要定期监测空腹血糖水平。

垂体甲状腺轴功能异常是rhGH治疗身材矮小患儿常见的不良反应之一。有文献报道，在接受rhGH治疗的患儿中可出现亚临床甲状腺功能减退，主要表现为甲状腺素水平下降，但TSH不变[12]。本研究结果显示，rhGH治疗2年后患儿FT3、TSH水平与治疗前相比，差异无统计学意义，但GHD组治疗6个月时患儿FT3水平较治疗前相比显著升高，ISS组及GHD组在治疗3个月时出现FT4一过性降低，与郑方圆等[13]研究结果一致，分析原因可能是外源性rhGH会刺激下丘脑分泌生长抑素，使垂体对下丘脑来源的TRH反应迟钝，减少TSH的分泌。另外rhGH可能增加甲状腺素的利用和转换，使其合成下降，导致FT4水平下降[14]。有研究表明左甲状腺素片联合生长激素治疗，比单用生长激素疗效更好[15]，但目前临床应用仍较少，且两药联用是否会出现不良反应尚未明确，有待进一步探讨。

综上所述，rhGH治疗能显著提高ISS患儿身高及年生长速率，可通过监测IGF-1、IGFBP-3水平评价其治疗疗效，安全性較高，不良事件发生率低，但仍需要注意对糖代谢及甲状腺功能的影响，定期进行检测。

[参考文献][1] 熊菲， 黄丽丽， 杨凡. 学龄期矮身材儿童及家长的心理状况分析[J]. 中国儿童保健杂志， 2018， 26（6）： 594–596， 601.

[8] 黄丽萍. 重组人生长激素治疗矮小症的临床疗效及其安全性[J]. 临床合理用药 2021， 14（3）： 105–107.