淫羊藿总黄酮胶囊预防绝经后骨质疏松症骨折的成本效用分析

林思思，宣建伟，江燕清，江绮云，张群，谢登辉

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是老年女性常见的一种骨质疏松症[1]，据调查，PMOP 的患病率约为1/3[2]，是绝经后女性的高发病，其高发病率意味着骨质疏松症成为影响老年女性健康的首要原因之一[3]，随着我国人口老龄化，骨质疏松症已成为一个重要的公共卫生问题。骨质疏松极大地增加了患者的骨折风险，骨折是老年患者致死和致残的重要原因之一，其治疗和后续的护理费用也造成了沉重的家庭和社会负担[4]。目前常用于治疗PMOP 的药物有降钙素、双膦酸盐、雌激素等化学制剂，但长期用药会出现不良反应较大等问题[5]。近年来，中成药用于治疗PMOP 逐渐成为临床治疗的热点。

中医认为“肾藏精、主骨、生髓”，骨质疏松属“骨痿”范畴，与肾虚关系密切，因此，补肾法是治疗PMOP 的根本大法[6-7]。中医药防治PMOP 已广泛运用于临床，取得了较好的疗效[8]，其中，淫羊藿是最常用的中草药之一[9]，中药淫羊藿的有效提取成分——淫羊藿总黄酮提取物对于原发性骨质疏松症和PMOP 的治疗均体现出良好的疗效[10]。淫羊藿总黄酮胶囊是国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration,CFDA）批准的用于治疗骨质疏松症的中成药，一项对原发性骨质疏松症患者进行临床大量的随机、双盲、多中心的平行对照研究显示[11]，淫羊藿总黄酮胶囊组与对照组相比，显著提高了患者的骨密度。淫羊藿总黄酮用于骨质疏松症的治疗呈现出较好的疗效及安全性，但其价格与其他具有相同适应证的中成药比较有所差别，而经济性通常也是临床用药的重要参考维度之一，故针对该药物进行经济学研究尤为重要。

本研究利用已公开发表的文献、临床研究报道、国内相关统计数据，选择骨松宝胶囊作为对照，对中成药淫羊藿总黄酮胶囊预防PMOP 骨折进行成本效用分析，以期促进临床合理用药，为相关卫生决策提供依据。

1.1 目标人群

本研究的研究对象为≥45 岁的PMOP 患者，腰椎（L2-4）或股骨颈骨密度T 评分≤-2.5 S，且无骨折史。采用双能X射线吸收法检测患者骨密度。

1.2 模型结构

使用Microsoft®Excel 软件构建一个决策树和马尔可夫组合模型对绝经后骨质疏松症患者经药物治疗后的疾病进程进行模拟。

运用决策树模型（图1）对患者在用药疗程内使用不同药物治疗效果的过程进行模拟，研究时间6个月。患者进入模型后分别接受淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊两种不同的药物治疗。用药6个月后，最终会产生治疗有效和治疗无效两种临床结局，治疗有效的患者保持骨质疏松无骨折的健康状态不变，而治疗无效的患者则进入骨折状态。

图1 决策树模型结构

在6个月的用药疗程结束后，患者即进入马尔可夫模型（图2）。该模型模拟了患者经药物治疗后的疾病进展过程，共包括6种互斥的健康状态：健康，椎体骨折，髋部骨折，既往椎体骨折，既往髋部骨折和死亡。治疗有效和治疗无效的患者均有发生骨折的风险，由于在中国缺乏其他骨质疏松性骨折的可靠流行病学数据，模型的骨折状态只考虑了椎体骨折和髋部骨折两种脆性骨折的状态，发生骨折的患者会产生相应的疾病治疗费用。模型轮转周期为1年。考虑中国女性的平均寿命，本研究将模型模拟时限设置为50年。患者在每个周期内只能处于一种健康状态并接受相应的治疗，每个周期末依据转移概率发生状态转移。

该模型的产出指标包括淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊两个治疗方案的10 年和终生的期望成本和健康产出，采用《中国药物经济学评价指南2020》推荐的5%贴现率对成本和健康产出进行贴现[12]，并以此计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），与预先设定的意愿支付阈值（willingness to pay,WTP）进行比较，以判断方案的经济性。本研究采用我国2021 年1～3 倍人均国内生产总值（gross domestic product,GDP）作为WTP，以质量调整生命年（quality-adjusted life year,QALY）为效用指标进行成本效用分析，即80 976～242 928 元/QALY[13]。

1.3 治疗方案

根据药品说明书的用药方案并结合模型周期，设定以下用药方案。淫羊藿总黄酮胶囊治疗方案：口服，一次2 粒，一日3 次，用药疗程6 个月。骨松宝胶囊治疗方案：口服，一次2 粒，一日2 次，用药疗程6个月。

1.4 模型参数及数据来源

1.4.1 疗效参数

两种方案的治疗有效率数据源自国内一项关于淫羊藿总黄酮胶囊治疗原发性骨质疏松症的多中心临床试验[11]，总黄酮胶囊治疗原发性骨质疏松症的有效率为90.8%，骨松宝胶囊的有效率为75.0%。

对于治疗无效的患者进展到骨折状态的概率计算基于Wang 等[14]的研究，该研究报道了我国40 岁以上女性椎体骨折的发生率为9.7%，通过该椎体骨折的发生率计算得到治疗无效进展到椎体骨折状态的人数，本研究假设每个患者在决策树模型中治疗无效后，仅进展为椎体骨折和髋部骨折两种状态，因此本研究假设治疗无效的人数除进展至椎体骨折状态外，余下人数均转移至髋部骨折状态。

1.4.2 模型状态转移概率

死亡率：本研究中假设处于无骨折状态的患者进展到死亡状态的转移概率与中国妇女的全因死亡率相同。一般中国女性人群在不同年龄段的全因死亡率来自第6 次人口普查数据[13]，一般女性的死亡率以5 年为单位进行统计。发生骨折人群次年及后续生命年的死亡风险高于正常人群，本研究采用的骨折后死亡率源自中国台湾的一项对于骨折后死亡率风险的研究[14]（表1），发生骨折后的女性死亡率以10年为单位进行统计。

表1 一般女性及骨折后女性的死亡率

骨折概率：由于在中国缺少相关的研究，本研究中健康人群转移至骨折状态的概率采用GetData Graph Digitizer 软件对来自泰国Kingkaew 等[15]对骨折转移概率研究进行采集，获取马尔可夫模型由健康状态转移至椎体骨折和髋部骨折状态所需各年龄段的转移概率（表2），而既往骨折状态的转移概率源自荷兰一项2 419 例50 岁及以上人群发生骨折后与未来骨折风险的研究[16]（表3）。

表2 健康状态至椎体骨折和髋部骨折的转移概率

表3 既往骨折状态至椎体骨折和髋部骨折的转移概率[16]

1.4.3 成本和效用

本研究的研究角度为医疗卫生体系角度，故仅纳入直接医疗成本，包括淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊两种药品的费用；
治疗期间的检查费用，其中涉及双能X 射线吸收法检测费用，骨质疏松指标五项和生化全套检查费用；
以及骨折的治疗费用，包括椎体骨折和髋部骨折两种情景下的直接医疗成本，同时考虑发生髋部骨折患者后续的护理成本，并对相关成本进行贴现[17-18]（表4）。药品成本数据来自药品的中标价[19-20]，其他费用数据来自公开文献和相关的国内卫健委网站公布的医疗服务价格[21]。健康状态的效用值均来自文献，治疗有效的患者效用为0.792[22]，治疗无效的患者效用为0.665[23]；
对于健康人群参照文献对各个年龄段的效用值进行细化[22]；
椎体骨折、髋部骨折、既往椎体骨折、既往髋部骨折状态的效用值均来自公开的研究，将既往骨折状态的效用值用相应的权重进行计算[23]（表4）。

表4 模型成本和效用参数及分布

1.4.4 敏感性分析

本研究对模型中的关键参数采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析的方法以验证模型结果的稳健性。单因素敏感性分析中根据变量的上下限范围分析单一变量对ICER 的影响程度；
在概率敏感性分析中，根据各参数的分布类型和取值范围，通过2000次蒙特卡洛模拟进行重复抽样，本研究的成本数据指定为Gamma 分布，效用值及其他事件发生率指定为Beta分布。

2.1 基础分析结果

2.1.1 终生结果

使用决策树和马尔可夫模型进行患者终生模拟，得到两种治疗方案的累积成本和所获得的累积QALYs。使用淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊进行抗骨质疏松骨折治疗，分别获得11.96 QALYs 和11.49 QALYs，消耗的医疗成本分别为35 490.11 元和29 814.65 元。淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊相比的增量成本效果见表5。从表5可以看出，淫羊藿总黄酮胶囊相较骨松宝胶囊的ICER为77 002.17元/QALY，低于1倍的2021年我国人均GDP水平。

表5 基础分析结果

2.1.2 10年结果

以10 年作为模拟时长，计算出的基础分析结果见表5。淫羊藿总黄酮胶囊的总成本为23 792.44元，总健康收益为6.52 QALYs；
骨松宝胶囊的总成本为17 392.84元，总健康收益6.31 QALYs，淫羊藿总黄酮胶囊较骨松宝胶囊的ICER 为33 421.84 元/QALY，低于1倍的2021年我国人均GDP水平。

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析

本研究选取患者终生和10 年的淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊的增量成本效果比为观察目标结果进行了单因素敏感性分析。在淫羊藿总黄酮胶囊和骨松宝胶囊的对比中，对终生模拟和10 年模拟结果产生影响较大的参数为骨松宝胶囊治疗有效率、淫羊藿总黄酮胶囊治疗有效率、每天用药量。总体来说，该成本效用分析模型较为稳定，其上限值均不超过我国的WTP（图3、4）。

图3 单因素敏感性分析结果（终生）

图4 单因素敏感性分析结果（10年）

2.2.2 概率敏感性分析

经过2 000 次蒙特卡洛模拟，得到进行终生模拟后淫羊藿总黄酮胶囊相较骨松宝胶囊的ICER 的散点图分布（图5）。散点大部分落在阈值下方，由图6可知，在1 倍人均GDP 的阈值下，淫羊藿总黄酮胶囊相比骨松宝胶囊具有经济性的概率则接近于90%，终生模拟基础分析结果较为稳健。

图5 概率性敏感性分析散点图（终生）

图6 成本可接受曲线（终生）

图7 和图8 报告了用药后10 年概率性敏感性分析的结果，从图7 可以看出，散点大部分落在阈值下方，图8 显示在1 倍人均GDP 的阈值下，淫羊藿总黄酮胶囊相比骨松宝胶囊具有经济性的概率则接近于60%，10年模拟分析结果较为稳健。

图7 概率性敏感性分析散点图（10年）

图8 成本可接受曲线（10年）

本研究通过构建PMOP的成本效用分析模型，将相关参数输入模型中，在全生命周期下，淫羊藿总黄酮胶囊相比于骨松宝胶囊的ICER为77 002.17元/QALY。模拟10年的情境下，ICER为33 421.84元/QALY，在中国1 倍GDP 阈值下均具有经济性。概率敏感性分析显示，在全生命周期下，淫羊藿总黄酮胶囊相比于骨松宝胶囊具有经济性的概率接近90%。在模拟患者10 年的情景下，淫羊藿总黄酮胶囊相比骨松宝胶囊具有经济性的概率接近60%。因此，相比于骨松宝胶囊，使用淫羊藿总黄酮胶囊用于预防PMOP骨折更具经济性。

目前，中成药已经成为临床治疗骨质疏松症的重要方法[24]，但药品价格不一，会导致患者的疾病经济负担不同，而目前国内鲜有相关的经济学研究。本研究基于决策树和马尔可夫模型进行淫羊藿总黄酮胶囊用于预防PMOP女性骨折的成本效用进行分析，基础分析结果显示，在全生命周期下，淫羊藿总黄酮胶囊相比于骨松宝胶囊的ICER 为77 002.17 元/QALY。模拟10 年的情境下，淫羊藿总黄酮胶囊相比于骨松宝胶囊的ICER 为33 421.84 元/QALY，均低于我国1倍的人均GDP 阈值，最终得出淫羊藿总黄酮胶囊相较于骨松宝胶囊具有成本效用。

本研究对于马尔可夫模型的构建，共纳入6个状态，而目前国外有相关的骨质疏松症的马尔可夫模型研究，将疾病状态分成健康、腕部骨折、椎体骨折、髋部骨折、其他骨折、既往椎体骨折、既往髋部骨折、死亡8 个状态[25]，因目前缺乏其他骨折的转移概率数据，因此本研究只考虑了椎体骨折和髋部骨折两种较为严重的骨折状态，实际上，临床椎体骨折和髋部骨折的治疗费用和护理成本更高，因此，本研究实际上高估了药品的治疗成本，如果将腕部骨折和其他骨折纳入，对于淫羊藿总黄酮胶囊其成本会进一步降低，其经济性会更加显著。

本研究的局限性在于模拟患者用药后的长期成本中，缺少其他骨折的转移概率参数，因而仅考虑了椎体骨折和髋部骨折两种临床较为严重的骨折状态，在计算转移概率和效用值时，健康状态女性转移至椎体及髋部骨折两种状态的概率，由于国内缺乏大样本量的流行病学调查资料，所以采用的部分数据来自国外已发表的数据，可能与我国的真实人群数据会有所差异而导致一些偏倚。本研究考虑过引用日本数据库的数据，但李琳等[26]的研究发现，中国女性的骨质疏松性髋部/股骨颈骨折发病率低于日本女性，引用日本女性人群的数据可能会高估模型产生的经济效益。最后，由于缺乏相关研究数据，本研究计算的成本仅考虑直接医疗成本，未涉及间接成本和相关不良反应的处理费用。

尽管存在上述局限，但本研究的研究结论依然具有较高的可信度，即在我国医保基金支付阈值下，淫羊藿总黄酮胶囊较骨松宝胶囊用于预防PMOP骨折更具有经济优势。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突