脑干听觉诱发电位在意识障碍康复中应用的研究进展

陈希文,冯 珍

(南昌大学第一附属医院康复医学科,南昌 330006)

近年来随着急救医学和重症医学的发展,重型颅脑损伤及脑卒中患者存活率明显提高,随之而来的致残率也提升。据文献[1-2]报道,10%～15%重型颅脑损伤患者会出现意识障碍(disorders of consciousness,DOC),脑卒中导致DOC的发病率是4%～38%。美国有10～30万例DOC患者,欧洲每10万人中有0.2～6.1例DOC患者[3]。在中国,DOC患者为30～50万,且以年均6.37%的速率增长[4],国家每年投入DOC的医疗费用为500亿元[5]。因此,临床上准确客观地评估DOC患者的意识水平,对患者个性化诊疗方案的制定和减轻医疗资源浪费及患者家庭经济负担有重要作用。目前,行为学、神经电生理、神经影像学、生物标记物等对DOC进行评估则各有优点和局限性。

脑干听觉诱发电位(brain-stem auditory evoked potentials,BAEP)是临床常见的神经电生理技术之一,可真实表现脑神经、脑干系统及脑干听觉通路各部位所产生的电生理过程[6]。因其操作简单、安全无创伤、不受意识状态、药物睡眠等因素的影响等优点[7],近年来被广泛应用于DOC、小儿脑瘫、帕金森病、孤独症、后循环缺血性眩晕等疾病的诊断及预后预测[8-12]。本文对BAEP在意识障碍诊断、预后预测、康复疗效评估等方面运用进行阐述,旨在为BAEP在意识障碍康复中的临床应用提供指导。

1.1 DOC的定义

DOC是指机体对外部环境的变化缺少反应的一种精神状态,患者对外界刺激的反应降低甚至无反应的状态,通常伴有感觉和运动功能缺损,但会保留部分自主神经功能。DOC分为植物状态(vegetative state,VS)和最小意识状态/微意识状态(minimally consciousness state,MCS)三类。慢性意识障碍(prolonged disorder of consciousness,PDOC) 是指各种脑损伤后导致的DOC超过28 d的一种意识状态。

1.2 DOC的评估

据文献[13]报道,临床上对DOC患者的主要评估手段是临床观察和行为学评估。常见的行为学评估量表主要包含格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)[14]、全面无反应量表(full outline of unresponsiveness,FOUR)[15]和改良后昏迷恢复量表(coma recovery scale-revised scale,CRS-R)[16]等,其中CRS-R量表是目前国际上比较公认的意识障碍行为学评估量表[17-18]。行为学评估具有操作简单、耗时较短等优点,但易受环境、患者、评估者等主观因素的影响,其误诊率高达37%～43%[19]。DOC评估还包括神经影像学评估,例如正电子发射计算机断层扫描、功能磁共振、弥散张量成像检查等,这些技术虽然能够客观评估DOC患者意识水平,但是价格昂贵、具有电离辐射、且不易操作,故难以在临床推广。因此,建立更客观准确且易于普及应用的评估方法对DOC患者康复具有重要意义。

2.1 BAEP的定义及解剖生理学理论

BAEP是由声音刺激引起在脑干听觉传导通路上的神经电活动,能够客观地反映耳蜗-脑干中各结构的功能状况,BAEP在脑干受到轻微损伤时即可发生显著变化,能够清晰、敏感地评估脑干功能及听觉神经功能状况[20]。各种波形检测所代表的临床意义也各不相同[21],其中波来源听神经系统远端,Ⅱ波来源听神经系统近端,Ⅲ波来源上橄榄核,Ⅳ波来源外侧丘,Ⅴ波来源下丘脑弓形核。因此Ⅱ波反映桥-延脑状况,Ⅲ波反映桥脑底部状况,Ⅴ波反映中脑底部状况,从而为判断脑干损伤及其定位提供敏感客观的指标。

2.2 BAEP的检查指标与分级标准

目前临床BAEP检测主要对Ⅰ波、Ⅲ波和Ⅴ波的具体情况进行采集和数据分析。其中分析的内容主要有：Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波峰潜伏期;Ⅰ—Ⅲ、Ⅲ—Ⅴ峰间潜伏期及Ⅰ波与Ⅴ波波幅的比值[22]。

为利于临床疾病诊断和预后评估,GREENBERG等[23]于1977年首次提出BAEP分级标准,之后很多专家以此标准进行研究和改良。目前国际上有多种BAEP分级标准,但还没有公认的“金标准”。现有的临床常用标准包括Greenberg分级标准、Hall分级标准、Cant分级标准、Krieger分级标准[23-25]。其中Hall、Cant、Krieger分级标准均是在 Greenberg分级标准基础上改进而成。

BAEP分级与疾病诊断、预后评价间是否存在关系,研究人员得出了不同的结论。有研究[26-27]表明,BAEP分级对脑功能损伤患者的预后预测效果具有很好准确性。但有文献[28]报道BAEP分级与预后没有关联或者关联性不明确。张艳等[29]研究了BAEP不同分级方法对脑损伤患者预测预后的作用,发现脑干听觉诱发电位分类与预后有显著关联,Cant分级标准的存活预期准确率高,而对死亡的预测性较差;而Hall分级标准的生命与死亡综合准确率也最高,更适于临床推广应用。熊婧等[25]对脑干听觉诱发电位用于重型颅脑损伤患者预后预测进行了Meta分析,结果显示脑干听觉诱发电位对重型颅脑损伤患者存在着良好的预期效果,但BAEP对预后良好预测效果的异质性相对较高,主要原因是纳入研究中各学者选择了不同的BAEP分级标准。上述研究结果的差异性,可能是与研究中选择了不同的BAEP分级标准有关。

BAEP在DOC的诊断、预后评估及疗效评估中都具有临床意义,且评估的结果更加客观、敏感性更好,可以作为DOC诊断及预后评估的一种补充手段。

3.1 BAEP在DOC诊断中的应用

BAEP能够应用于无法主动进行检查的患者,给无法沟通交流的DOC患者提出较为客观的检查依据,评估患者的意识水平。

GUÉRIT等[30]研究表明,BAEP的异常改变对判断DOC患者脑桥系统受损情况有着很高灵敏度,特别是对于Ⅴ波消失的患者,大约90%患者将发生死亡或长时间保持在植物状态。何颖等[31]研究探讨了瞬目反射和BAEP在DOC患者脑干功能的评估作用,结果显示31例DOC患者中有22例患者BAEP在Ⅲ级以上,而GCS得分低于5分的仅14例,BAEP与GCS得分呈正相关,这表明BAEP可以帮助判断DOC患者的意识水平。张建宏等[32]对30例重型颅脑损伤导致的昏迷患者进行了BAEP检测,结果显示治疗前BAEP异常率为93.3%(28/30),治疗1个月后BAEP异常率为86.7%(26/30),且治疗前后BAEP分级与GCS评分呈正相关。

可见,BAEP虽可用于评估DOC患者的意识水平,但由于目前研究报道所纳入样本量较少,或许会导致研究结果的误差,所以未来需要开展大样本、多中心的研究去验证其在DOC诊断中的有效性。

3.2 BAEP在DOC预后预测中的应用

BAEP是临床上最早应用于DOC患者预后预测的一种方法,其评估DOC预后的主要观察指标为Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ波的潜伏期及Ⅰ—Ⅲ、Ⅲ—Ⅴ波间潜伏期。有文献[33]报道,将Ⅴ波的持续性消失且Ⅰ波同时出现,是作为DOC患者预后较差的有效指标。

KANG等[34]构建了一种基于年龄、GCS评分、意识状态和BAEP等级等独立因素的慢性DOC患者预后预测模型,该模型研究结果表明BAEP对DOC患者预后预测具有重要临床价值。郑江环[21]报道BAEP联合事件相关电位(event-related potential,ERP)、动态脑电图(Ambulatory eleroencephalography,AEEG)对DOC患者预后的评估价值,结果表明DOC患者入院1周内BAEP评估与患儿发病3个月后 (glasgow outcome scale,GOS)格拉斯哥预后评分呈负相关(r=-0.6326,P<0.001)。利用BAEP联合ERP、AEEG对DOC患者预后评估的敏感性、特异性、准确率优于上述单一的评估(P<0.05),且预后评估的错误率均低于上述单一评估。ZHANG等[35-36]研究发现,BAEP Ⅴ 波缺失联合短潜伏期体感诱发电位中N20的消失,对严重缺血性脑损伤及脑卒中导致的DOC预后不良的预测,表现出较高的敏感性和特异性。

何颖等[31]研究发现,BAEP 的Ⅲ、Ⅴ波波形差或者消失的DOC患者预后较差,但是该研究中有1例BAEP轻度异常患者也出现预后不良(死亡)。FISCHER等[37]利用神经电生理检查及临床评估对346例昏迷患者觉醒的预测价值进行了研究;研究表明BAEP仅仅在评估脑干功能和预测存活方面有作用,而在预测苏醒方面作用不明显。

OBINATA等[38]研究探讨自动红外瞳孔测定仪与BAEP在心脏骤停后昏迷患者的预后预测价值,结果显示两种评估方法的结果具有一定相关性,但是自动红外瞳孔测定仪的预后准确性要优于BAEP。DE SANTIS等[22]对BAEP联合其他电生理技术对65例心脏骤停复苏术后昏迷患者预后进行预测,结果表明34例患者双侧BAEP的(Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ波)中至少有一波缺失,这34例患者中有29例预后不良(敏感性 60%,特异性 71%,阳性预测值85% 和阴性预测值39%),3例患者双侧三波均未出现,所有人的预后都很差;该研究中一半以上患者出现至少一个双侧BAEP波的消失,但该作者并没有对出现这种结果的原因进行分析。

此外,有研究[31]报道DOC患者的病变部位多在大脑皮质而不是脑干,但BAEP无法检测大脑皮质功能,此类DOC患者BAEP的结果可能出现无异常。也有文献[39-40]报道,BAEP对预测缺血缺氧性脑病所致DOC患者的预后有限,而对创伤性脑损伤及脑血管疾病导致的DOC预后价值更高。

因此,单独用BAEP进行DOC患者的预后预测仍具有一定局限性,而考虑病变部位以及致病因素的影响,且多模态的评估手段联合使用,可提高DOC患者预后预测的准确性。

3.3 BAEP在DOC康复疗效评价中的应用

BAEP因为其操作简单、可重复性强,且相较于影像学检查,BAEP没有电离辐射,可以作为一种疗效评估手段去动态监测DOC患者的意识变化情况。

LIU等[41]研究报道,BAEP、GCS、CRS-R等方法去验证低频重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation ,rTMS)联合高压氧(hyperbaric oxygen,HBO)对创伤性脑损伤导致的DOC患者觉醒的效果,结果表明rTMS联合HBO可缩短患者苏醒时间及提高苏醒率,GCS、CRS-R评分均有提高,BAEP的潜伏期明显缩短。ZHANG等[42]研究报道,BAEP、脑电图(electroencephalogram,EEG)、CRS-R等评估方法去评估rTMS与常规康复治疗相结合对持续植物状态患者意识恢复的效果,结果表明治疗组BAEP各波潜伏期均小于对照组。2组治疗30 d后BAEP评分均明显高于治疗前评分。高宇等[43]研究报道BAEP去评估高压氧综合治疗心肺复苏术后DOC患者的疗效,结果表明BAEP分级Ⅰ级患者的预后明显优于Ⅱ、Ⅲ级患者,BAEP对心肺复苏后DOC患者预后评估具有一定参考价值。WANG等[44]利用rTMS对DOC患者进行迷走神经磁调制干预,结果发现实验组患者治疗后的BAEP评分、CRS-R、GCS评分较治疗前明显提高。

有文献[45-46]报道,利用BAEP联合EEG、GCS去评估右侧正中神经电刺激对DOC患者促醒的疗效,结果表明试验组治疗后的BAEP、EEG及GCS评分较治疗前明显改善,且改善程度优于对照组。

YAN等[47]研究报道了BAEP联合GCS、脑氧代谢指标、短潜伏期体感诱发电位去验证亚低温技术对重度脑损伤所导致DOC患者的治疗效果,结果表明GCS 7—8分的患者的BAEP治疗前后有显著改变。LIU等[48]利用BAEP联合CRS-R、GCS、EEG、上体感诱发电位去验证音乐疗法结合双耳α频差疗法对DOC患者的治疗效果,结果表明实验组的意识清醒率优于对照组,且BAEP联合CRS-R、GCS、EEG、上体感诱发电位等评分均较治疗前明显提高。

因此,BAEP可以作为一种评估DOC患者康复疗效的手段,尤其是与行为学评估、血清标记物、其他神经电生理技术联合使用时准确性更高,可靠性更好。

BAEP对各种病因导致DOC患者的意识水平评估、预后评估以及临床疗效评估均有着重要的指导意义。目前普遍存在着样本量小、随访周期短、对照组不健全及BAEP分级标准不一致等共性问题,因此尚缺乏一致的研究结论。未来应扩大样本量,设计足够充分的随访周期,采用随机对照试验开展相关研究。现有的评估方法多单一方法,建议将神经电生理技术与行为学评估、神经影像学、血清标记物等评定手段联合使用来评估DOC患者意识水平,从而提高评估的准确性。故如何利用多模态评估手段去评估并量化DOC患者的意识水平,并探讨其与DOC患者的诊断及预后预测之间关系将成为未来研究的热点。