[摘要] 心血管异位钙化是一种与临床多种心血管事件密切相关的病理改变，是发生恶性事件的独立危险因素，其发生进展是类似骨重塑的主动而复杂的过程，其中包括血管平滑肌、间质细胞及基质细胞的参与，多种细胞因子及介质、外泌因子的调节以及脂肪酸代谢、炎性反应的干预等多因素共同作用。了解其发病机制对于预防及阻断其进展、维护老年人生命健康、降低老年人群的死亡率有着重要意义。
[关键词] 心血管异位钙化;主动调节;发病机制
[中图分类号] R543.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）02（c）-0036-04
[Abstract] Cardiovascular ectopic calcification is a pathological change closely related to clinical events and an independent risk factor of malignant cardiovascular events， its occurrence and development is an active and complex process similar to bone remodeling， including the participation of vascular smooth muscle， interstitial cell， stroma cell， the adjustment of varieties of cytokines， medium and eccrine factors， and the combined action of multiple factors， such as the intervention of fatty acid metabolism and inflammatory reaction. It has great significance of understanding its pathogenesis for preventing and stopping its progress， maintaining elderly life health， and decreasing the mortality rate of the elderly people.
[Key words] Cardiovascular ectopic calcification; Active regulation; Pathogenesis
心血管异位钙化是指钙磷在血管、心肌和心瓣膜的异常沉积[1-2]，同时也常被描述为矿化结节和纤维化并存的结局[3]。他是与临床心血管疾病密切相关的一种病理改变，在老年人群中发病率更高、更为集中。越来越多的研究者发现，心血管钙化程度及其积分与全因死亡率、猝死及致命性急性心梗均呈正相关[4]，而且与外科术后的康复、进程与预后显著相关[3]。无论是否合并高血压，心血管异位钙化程度都是一个非常有用的危险分层预测因子，对于那些程度较高的患者需要进行更严格的生活方式干预以及更集中的药物对其干预治疗[5]。一直以来都认为心血管异位钙化是一个退化过程，但是越来越多的证据支持其是一个类似骨重塑的主动过程[3，6]。探究心血管异位钙化的发病机制并给予正确的干预，对降低心血管疾病的患病率及死亡率，特别是老年人群生命健康有着非常重要的意义。
1 细胞因子及介质的参与
近年来，研究发现，异位钙化的抑制和触发是体内各种不同的细胞因子和介质所导致的主动过程[7-8]，是一个类似骨化和矿化的过程。Davaine等[3]代表的研究团队，在对女性血管钙化患者的研究中发现，动脉钙化是一个类似骨化的过程，高表达的骨保护素受体激活与骨化生显著相关（P = 0.03），在细胞水平，这类患者周细胞显著升高（P = 0.04）。Mari等[9]研究小组通过对主动脉瓣狭窄钙化狭窄（CAS）患者研究发现，肿瘤坏死因子（TNF）-α能够主动诱导人类主动脉瓣间质细胞的异位钙化，从而导致CAS的发生，其中还有基质Gla蛋白（MGP）和骨形态发生蛋白（BMP）等因子的参与。Schurgers等[10]研究认为，血清中去羧基化的MGP细胞因子可作为血管钙化的标志物。Goettsch等[11]研究发现，Sortilin是调节平滑肌细胞钙化的重要细胞因子，其主要通过调节钙化蛋白介质TNAP的附着并进入细胞外囊，从而启动平滑肌细胞囊外钙化。已经有多个相关的研究证据显示，血管钙化是一个类似于软骨骨化和修复的主动过程，其中有许多细胞因子的调控，如BMP、转化生长因子β（TGF-β）、TNF、MGP、骨连素（ON）、骨保护素（OPG）、氧化的脂肪酸和未调节的钙磷代谢物[12-14]。Fukumoto[15]重点研究了成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）在异位钙化中的作用，发现这类细胞因子通过降低近曲小管重吸收磷酸盐从而降低血清中磷酸盐水平，同时降低1，25（OH）-2D水平降低肠壁中磷酸盐的重吸收，进而阻止异位钙化的发生。Ragnauth等[16]的团队也发现，TNF可以通过多种途径及机制，激活平滑肌细胞及瓣膜间质细胞的钙化发生。
2 血管平滑肌细胞（VSMCs）及瓣膜间质细胞参与
VSMCs和瓣膜间质细胞通过骨分化和矿化，均可参与心血管异位钙化的发生。Chen等[17]研究发现，瓣膜间质细胞和VSMCs一样，具有很强的潜在成骨活性，同时在钙化的瓣膜中活性更高。Martinez等[18]在其研究中指出，VSMCs在高磷的培养环境中很容易发生成骨转化（VOT）和提早钙化。在压力和应激状态下，VSMCs会由间质起源细胞转化为成骨细胞类型;在血管内的钙化部分，发现VSMCs的细胞表型更加接近于成骨细胞，伴有很多骨相关蛋白质表达的上调，比如Runx2、Osterix、Msx2和Sox9，而这些因子通常被认为参与骨钙化的调节过程[19]。诸多研究[20-21]将Runx2认为是VSMCs发生VOT的关键因素和最早的标志物，无论在体内或是体外，发生钙化的VSMCs均能检测出Runx2。同时，Alesutan等[22]发现VSMCs中酸性细胞的pH值在调节其钙化/软骨化的转化中起到重要的作用。而Husseini等[23]則首次报道了在主动脉瓣钙化中IL-6的超表达，提示瓣膜间质细胞的矿化过程中，IL-6是一个关键的信号，用来提升BMP2的合成。
