[摘要] 化学成分是中药药性的物质基础，药性与化学成分的关系是揭示药性作用分子机制的基础。该文将来源于同一科的植物药称为“亲缘药物”，基于网络分析从药物所包含化学成分的微观层面上探讨亲缘药物的药性特征。首先，依据所含化学成分构建可以表示植物亲缘关系的药物网络，网络结构表明网络中同科亲缘植物药呈聚集状态，这符合植物学中亲缘科植物化学成分相关的理论，说明该网络可以表达药物之间化学成分相近程度。然后，分析该网络中药物之间的药性关联关系，研究发现同类药性在网络中普遍相连，同时还存在“药性空洞”现象——某个药物的多数相邻药物具备某个药性，而该药物不具备此药性。最后，以毛茛科和伞形科植物的药性特征与化学成分物质基础的关系为例，证明了聚集程度紧密的同科亲缘药物的药性相似，而不同亲缘科的植物药只要其化学成分相近且其重叠的化学成分特异性强，其药性也非常有可能相近。
[关键词] 亲缘药物；复杂网络；药性空洞
在植物演化过程中，亲缘相近的植物群种不仅在外部形态上相似，在生化特征上也存在一定的相似性，导致其化学成分也有相近之处。药用植物亲缘学指出植物的亲缘关系-化学成分-药性药效之间存在一定的相关性[1-2]。植物药药性的物质基础非常复杂，一方面化学成分本身的特异性很强，即使作用于同一类靶点，具有相同药效的化学成分，也会在植物生长、发育及演变过程中发生各种变化；另一方面，来自同一植株不同部位的中药在药性上具有差异，例如人参和人参叶的药性分别为“平、甘、苦、心、脾、肺”和“寒、甘、苦、胃、肺”，即使是同一药物，受到炮制、配伍、给药途径、给药剂量等因素的影响，其药性往往也不尽相同[3]。因此研究化学成分和药性的关系具有一定的难度，本文采用网络分析技术从药物所包含化学成分的微观层面上研究亲缘药物的药性，对药物药性的分析和预测提供一定的参考。
1 数据来源与方法
从药物所包含化学成分的微观层面的角度，构建一个可以反映植物亲缘关系的中药网络，进而在该网络上探究各科植物药的药性特征，即研究化学成分物质基础和植物药中药药性之间的关系。
1.1 数据来源
以2010年版《中国药典》所记载的453种植物药及其药性（四气、五味和归经）为数据基础，将来自同一科的植物药称为“亲缘药物”。各药物所包含的化学成分主要是前期工作的积累[4-8]，分别来源TCMD数据库[9]、国家中医药管理局中药化学成分数据库和中药化学成分分析手册[10]等。
1.2 统计方法
1.2.1 亲缘药物的药性统计 本研究通过概率统计的方法归纳了五加科、芸香科、姜科和毛茛科等9个植物科中药的药性。例如五加科包含10味药物，寒性药有3味，简写为“寒3”，如此总结五加科药物的药性为“寒3、凉1、平1、温5、苦8、甘8、辛2、淡1、肝4、心4、脾4、肺7、肾3、胃4”，其中具有“温苦甘肺”属性的药物数目比例较大，而“寒肝心脾肾胃”的药物数目虽然也占有相当的比重，但是通过药性出现次数来确定一个植物科的药性属于定量研究的范畴，不同的研究会涉及不同的界定值。为了简便起见，按照概率特征归纳五加科药物的药性为“温苦甘肺”。类似的方法总结其他科药物的药性。
1.2.2 亲缘药物的化学成分统计 药性是化学成分的外延属性，化学成分是药性的物质基础，一种化学成分会出现在多味中药中。如果某一化学成分频繁地出现在多种药物中、特别是不同植物科的中药中，那么它就不具备特异性，因为不同的药物具有不同的药性特征，这类化学成分不能为其提供相应的物质基础。当然，一些化学成分只会出现一次，它们极可能是植物进化过程中的物质演变所产生的，具有物质上的同源性，在人体中这些成分通过不同的途径作用于共同药物靶点，提供相似的药性。这个情况特别容易出现在同科亲缘药物中。这些出现频率低的化学成分虽然具有明显的特异性，但在统计信息分析过程中不能直接地反映出药物之间的共同药性，也不能直接表达出亲缘药物的共同物质属性。基于以上2种情况，去除高频和低频出现的化学成分，这样既保证了化学成分的普遍性，也在一定程度上保留了其特异性，从而使得在讨论亲缘药物药性时，既可以统计同一植物科药物的共同药性，也可以探索不同植物科药物的药性差异。
1.2.3 基于化学成分的亲缘药物网络构建 本文所构建中药化学成分关系网络将可以反映各味中药之间的化学成分的相似度，一个理想的化学成分关系药物网络应该具有的特性是同科亲缘药物在网络中高度连接，并且呈聚集态，不同植物科之间的药物松散连接。组网机制设计如下所述。
把药物映射到一个由点和边组成的网络上。其中一个点对应一个药物，如果2个药物的化学成分有一定的重叠，那么其两点就存在一条边，边的权值（简称“边权”）表示重叠化学成分的数目，在网络中这2个药物叫做“相邻药物”。一个药物可以有多个相邻药物，这些相邻药物表示与这个药物的化学成分最相近的药物集合。在确定化学成分时，需要舍去高频出现的成分。本研究舍弃出现次数大于30的化学成分，因为出现次数大于30的化学成分广泛存在于各科植物药中，既不能表达药物之间药性的差异，也不能表达不同亲缘科植物药之间的特异性。
上述步骤需要设定一个“阈值”，每2个药物的化学成分的最少重叠数目。任意2对药物，1对化学成分重叠数目为2，1对为10，显然后2个药物在化学成分上更加相似。考虑到上面所构建的网络的任意2个点之间都有一条边，无法体现出这种相似度，因此为了进一步体现亲缘紧密关系，还需要通过设定阈值进行边的取舍：舍去边权低于该阈值的边， 保留边权高于该阈值的边。如果设定阈值为3，那么表示网络中相邻药物之间至少有3个以上的相同化学成分。显然，阈值越高，边越少，网络越稀疏；阈值越低，边越多，网络越稠密。设定不同的阈值可以控制药物化学成分的相似程度，阈值越高，所得到网络中存在连接的2个药物的相似程度也高。
2 结果与分析
2.1 亲缘药物的药性
基于概率统计方法的亲缘药物的药性见表1，2。本研究所统计的9个植物科中药中，除了毛茛科和伞形科的归经药性不明显，唇形科和菊科的四气药性“寒温”交替，其他科都有相对明显的药性偏向。因此从某种程度上来说，同一类亲缘药物确实具有一定的相似药性。
2.2 亲缘药物间化学成分的关系
化学成分的出现频率的分布见图1，其中X和Y坐标为对数值，X轴表示化学成分出现频率，Y轴为化学成分数目，点（x， y）表示有y个化学成分都x次出现在不同的中药中。该分布符合幂律分布（Power-Law），个别化学成分出现频率特别高，大部分化学成分低频出现。20世纪中叶起，物理学家通过大量的实验及理论研究发现，大量的系统从无序到有序的过程都伴随着幂律分布的相变过程[11]，所以这里可以理解为化学成分是生物药演变过程的物质体现。
各个化学成分会出现在不同的植物科中，每个化学成分的所覆盖植物科数目的统计图见图2，其中X和Y坐标为对数值，X轴表示化学成分，Y轴为植物科数目，点（x， y）表示有某个化学成分x出现在y个不同的植物科中。该分布也同样符合幂律分布，个别的化学成分覆盖非常多的植物科，例如十六酸和β-食脂，而多数化学成分只是专属于某一个科的一个药物。
2.2 亲缘药物间化学成分的关系
化学成分的出现频率的分布见图1，其中X和Y坐标为对数值，X轴表示化学成分出现频率，Y轴为化学成分数目，点（x， y）表示有y个化学成分都x次出现在不同的中药中。该分布符合幂律分布（Power-Law），个别化学成分出现频率特别高，大部分化学成分低频出现。20世纪中叶起，物理学家通过大量的实验及理论研究发现，大量的系统从无序到有序的过程都伴随着幂律分布的相变过程[11]，所以这里可以理解为化学成分是生物药演变过程的物质体现。
各个化学成分会出现在不同的植物科中，每个化学成分的所覆盖植物科数目的统计图见图2，其中X和Y坐标为对数值，X轴表示化学成分，Y轴为植物科数目，点（x， y）表示有某个化学成分x出现在y个不同的植物科中。该分布也同样符合幂律分布，个别的化学成分覆盖非常多的植物科，例如十六酸和β-食脂，而多数化学成分只是专属于某一个科的一个药物。
2.3 基于化学成分相似度的亲缘药物网络
基于化学成分所构建的亲缘药物网络（阈值=3）见图3。图中标识了五加科、伞形科、芸香科、毛茛科和姜科等亲缘植物药。除了菊科和未标注的豆科中药，其他亲缘植物药都内部连接紧密，不同植物科之间连接松散，呈现聚集特征。这符合亲缘植物学的同科植物的化学成分联系紧密的理论，从某种程度上说明本文所构建网络的机制是正确的。
2.4 亲缘药物网络中药性特征
上述药物网络在药性上除了具有同科亲缘药物一般药性相近的特征外，还具有药性跨植物科聚集和药性空洞的特性。
2.4.1 药性跨科连通 同科亲缘药物一般药性相近，同科亲缘药物在化学成分关系网络中的相连度也高，结果在化学成分关系网络中表达同一个药性的药物之间的连接度必然高。以“归胃经”药性为例，对图3用三角形标注药性为“胃”的药物（简称胃药），圆圈表示非胃药，得到“胃经”网络见图4。图4中多数胃药都直接相连，图4虚线圈所示不同植物科的胃药也直接相连，伞形科的小茴香和白芷归胃经，同科其他药物极少归胃经，而与其相邻的不同植物科的八角茴香和广藿香都具有归胃经的药性。因此在网络中相邻化学成分相似度高的药物，即使不属于同一植物科，也很有可能有相似的药性。
2.4.2 药性空洞现象 图4箭头所指一些特别的点，人参和陈皮，这些药物虽然与很多其他胃药物直接相邻，但是它们本身并没有归胃经，仿佛形成了一个“药性空洞”。事实上，已经有研究指出陈皮水煎剂能够促进胃排空等其他功效[12-13]，人参也用于非常多的胃病临床治疗中[14-15]。类似的情况还表现在其他归经网络中，这里不再列举。这个结果暗示具有药性空洞的药物极有可能也会表现出和相邻药物相似的药性。
3 讨论
3.1 针对化学成分的若干问题
根据化学成分出现在不同药物中的次数进行组网，在1.2.2中阐述了舍去频繁出现在各个中药药物中的高频化学成分，同时也舍去只出现在一两种药物中的低频化学成分的缘由。如果保留高频化学成分，在同样的组网机制下构建的网络将更加复杂，难于分析。采用舍去处理的原因有2个：①如2.2所述，高频化学成分在各个植物科中广泛存在，无法体现出不同亲缘科的化学成分的特异性。例如化学成分BS00188（β-谷甾醇）覆盖大约60余植物科。如果保留高频成分，那么将增加药物之间的关联，使得所构建的网络不能明确地表达植物药之间的亲缘关系；②高频化学成分无法体现出不同的药性，例如BS00188在不同中药中出现次数为175次，统计相应药物的药性次数为寒65、凉11、平26、温48、热4、酸6、苦86、甘69、辛54、咸10、涩5、淡6、肝87、心37、脾39、肺53、肾46、心包3、胆9等，由于中药包含寒温苦甘辛肝之类的药性的概率较高，这些药性基数较大，因此对上述结果进行加权归一处理，得到该成分的药性值为寒35、凉41、平24、温28、热22、酸18、苦32、甘34、辛28、咸22、涩13、淡46、肝35、心33、脾27、肺28、肾33、心包43、胆43等，可以看出BS00188成分在各类药性中出现的权值波动不大，因此高频化学成分无法描述出药性的特异性。
低频化学成分仅仅出现1次或2次，不具有统计意义，不能支持本文所采用的统计方法。另一方面，设定1.2.3所述的阈值为3时，这类低频化学成分由于出现频率小于3，也不能对组网产生任何影响，此时是否保留低频化学成分已经不能影响所构建网络的任何结构特征。
以化学成分出现次数作为组网的微观依据，虽然没有考虑到一些中药的药性和其所含化学成分的含量有关联的问题，但是所构网络的同一亲缘科药物一般呈现聚集高度互连状态，这符合同一亲缘科药物所含化学成分近似的规律，所以网络的构建从某种程度上来看是正确的，为药性的预测研究提供了一定的参考依据。从定量角度准确确定药性，尚需结合化学成分的定量信息进行后继深入研究。
3.2 网络规模的说明
本文共涉及2010年版《中国药典》记载的453种中药， 但所构建的网络只有186个点，其原因是很多药物与其他药物在去除高频成分后的相似成分数目小于3个，导致这个原因的因素主要有2个：①目前很多药物具有的、已明确的药物化学成分数目较少。例如佛手只有7个成分，其中黄酮类成分3，5，6-三羟基-4′，7-二甲氧基黄酮和3，5，6-三羟基-4′，7-二甲氧基黄酮为佛手单独所有，其他5个化学成分为其他药物共同所有，但是没有一种其他药物与佛手重叠的化学成分数目大于3，从某种程度上来说，与佛手在5个化学成分中能够重叠2个就足以说明与佛手在化学成分上的相似度。采用一刀切的阈值过滤方法来简化构建网络的过程，代价是丢失了一些诸如佛手这类化学成分种类少的药物，不过这类药物也往往出现在网络的边缘，即使舍去也不会对整个网络的结构产生影响，相反还简化了分析的难度，明晰了药物之间的关系。②一些植物药的化学成分在植物进化过程中长期异化而来，这些药物除了一些高重复度的化学成分，剩下的化学成分和任何药物都极少相似，虽然这些成分进入人体后也会作用在相同的靶点上，但是从数据统计的角度无法计算，需要进一步的归类简化为相同的化学成分进行研究，因此也舍去了这类药物。随着研究的进一步进行，在明晰低频成分在药性药效上表现的基础上，可以逐步恢复舍去的药物，构建更加全面的中药关系图，这将作为后继研究。
3.3 同一亲缘科的药性分散问题
大部分亲缘药物都存在相似的药物特性，但是毛茛科和伞形科的归经药性不明显，针对这2个科进行具体分析。
毛茛科药物分为2个独立的、各自紧密连接的组，见图3：①赤芍、牡丹皮和白芍；②附子、川乌、草乌和制川乌。第1组的药性为“寒苦肝”，3个药物都含有化学成分：羟基芍药苷、芍药苷、丹皮酚、苯甲酰芍药苷和1，2，3，4，6-五没食子酰基葡萄糖。这5个化学成分没有同时出现在其他药物中，除了丹皮酚出现在香薷、徐长卿、桑叶药物中，其他4个化学成分为本组独有。其中芍药苷临床上主要用于治疗慢性肝炎、肝硬化[16]，符合归肝经的药性。第2组的药性为“热苦辛心脾肾”，它们都含有作用于心的化学成分乌头碱、新乌头碱和次乌头碱[18]，符合归心经的药性，并且这几个成分都是只有第2组药物所独有的。由此可见，毛茛科药物虽然总体上药性分散，但是当提取网络中关联紧密的毛茛科药物时，其归经药性还是很明显的。
在网络中高度关联的，但归经药性分散的伞形科有8种药物，分别是羌活、南鹤虱、白芷、独活、防风、小茴香、北沙参和蛇床子，见图3。这几个药物共同包含佛手苷内酯，该成分还存在于芸香科白鲜皮、花椒和佛手中，似乎不能提供伞形科在归经属性上的特异性。此外，小茴香、北沙参、白芷、防风、羌活、蛇床子包含欧前胡素，该成分还存在于芸香科的九里香和茜草科的焦栀子中，具有抗炎、镇痛、镇静和降低血液黏度的药效[19]；北沙参、白芷、羌活、前胡和独活包含异欧前胡素，该成分还存在于焦栀子；花椒毒素存在于8味药中，还存在于芸香科的白鲜皮和蝶形花科的补骨脂中，临床用于治疗心绞痛和皮肤病。在本网络中，伞形科缺乏共同的独特化学成分，其重叠出现的化学成分也和其他科共享。
另有研究指出辛味伞形科药物能够治疗心血管疾病，其结论是蛇床子素、欧前胡素、异欧前胡索、白花前胡丙素、细辛醚、丁基苯酞的舒张血管活性强于川芎嗪；藁本内酯、茴香醛与川芎嗪相当；阿魏酸、积雪草瞢活性弱于川芎嗪[17]。在这些化学成分中，只有白花前胡丙素、丁基苯酞和藁本内酯3个成分独属伞形科的个别药物，其他基本不是伞形科所独有，例如蛇床子素存在于蛇床子和独活中，还存在于芸香科九里香和蔷薇科仙鹤草；细辛醚还存在于木兰科地枫皮和马兜铃科细辛；茴香醛存在于小茴香、八角茴香和唇形科的广藿香中。这些有效的化学成分非常分散地分布在伞形科药物及其相邻药物中。因此不排除部分伞形科有归心经药性的前提下，也很难推断伞形科药物普遍具有归心经药性，而这个结论恰恰与伞形科相邻药物的归心经属性很少的特征相吻合。
综上所述，药物药性与其在网络中的位置有较强的关系，亲缘关系从另一个角度来说明这种物质上的紧密程度。同一个亲缘科的药物虽然大部分呈药性聚集状态，也有一些科未必有相同的归经药性；不同亲缘科的植物药只要其化学成分相近其药效也非常相近。
4 结论
本文首先研究了亲缘药物的药性以及药物化学成分的特征，通过该特征舍去了药物中普遍存在的化学成分，从而保证了所构建的药物网络既保留了药物的特异性，又保留了药物的共同药性特征，可有效地表达亲缘药物化学成分相近的特征。进一步研究了基于该网络研究了中药药性的网络分布特征——药性的普遍连接性和“药性空洞”现象。通过研究归经特征分散的毛茛科和伞形科药物，进一步确定了网络中药物具有相似药性源于其具有相似的物质基础。同一亲缘科的药物经常具有相同药性，有时未必有相同的药性，其关键还是由所包含的化学成分确定，即使不在一个亲缘植物科的2个亲缘药物，只要在化学成分关系网上相邻，还是非常有可能具有相同的药性。
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Relationship between chemical constituents and herbs′
properties of relative plant herbs
CAO Jia1，2， WANG Yun2*
（1. Department of Information Technology， Beijing Forestry University， Beijing 100083， China；
2. School of Chinese Materia Medica， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
[Abstract] The material fundament of Chinese herbs is chemical constituents which represented the properties of herbs， including five fundamental natures （cold， cool， neutral， warm and hot）， seven flavors （sour， bitter， sweet， salty， acerbity， mild and pungent） and twelve meridians （liver， heart， spleen， lung， kidney， Xin Bao， Gall bladder， small intestine， stomach， large intestine， bladder and San Jiao）. In this article， authors study the relationship between chemical constituents of plant herbs and their properties. First， authors build a relationship network where the herbs with similar chemical compositions are connected each other. The particular difference of our work is to filter the common chemical constituents that many plants from different families contained. As a result， considering relative plants have similar chemical constituents， the relative plant herbs are clustering closely and the herbs of different family are connected loosely in our network. The results indicates that the method of building the herbs network is correct. The characteristics of herbs′ properties in the network are that the same properties are usually connected regardless the plant families. There is "properties hole" phenomenon， that is， the majority of adjacent drugs of a herb have a certain properties， while the drug does not have the properties.
[Key words] relative plant herbs； complex network； properties hole
doi：10.4268/cjcmm20130332
[责任编辑 孔晶晶]
