[摘要] 本研究概述了目前人们关心的核辐射损伤防护药物及肿瘤放射治疗增敏药物的研究情况，探讨了辐射损伤及放射增敏的生物学机制。从中草药成分、化学合成药物及生化细胞因子类不同药物的功效及机制方面进行了总结。并对辐射相关药物的发展方向提出了更高的要求，对相关的药物及机制的研究具有一定指导作用。
[关键词] 核辐射；药物；防护；增敏
[中图分类号] R979.6 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2011）23-09-03
核能属于清洁能源，随着人类对核能利用的日趋广泛，对核辐射损伤机制和防护药物的研究逐渐成为人们关注的重大问题。目前我国正在大力发展核电事业，但其潜在的巨大危害不容忽视，更不可掉以轻心，必须加强相关辐射防护及救治药物的研究及储备。肿瘤的放射治疗仍是目前临床恶性肿瘤的三大重要治疗手段之一，随着环境污染、食品安全问题的日趋严重，肿瘤的发病率和死亡率逐年上升。如何提高临床肿瘤放射治疗效果，有效提高射线对肿瘤细胞的杀伤率，同时减轻射线对正常组织的损伤成为重要的研究课题。肿瘤放射增敏剂正是能够提高射线对肿瘤组织杀伤效果的一类药物，特别是其能提高射线对肿瘤组织中乏氧抗性细胞的杀伤率。同时，在临床肿瘤治疗中配合使用辐射防护剂保护正常组织，可望大大提高临床肿瘤的放射治疗效果，有效提高患者的生存质量。因此，本研究对与核辐射相关的两类药物的研究情况分别进行简单概述，以期对相关药物研究的开展有所裨益。
1 核辐射损伤防护药物的研究概况
由于日本地震海啸导致福岛核电站泄漏事故的发生及对民众健康潜在的巨大危害，对辐射损伤防护剂的研究再一次引起药物科研人员的极大兴趣。而放射治疗仍是目前恶性肿瘤临床治疗的主要手段，射线在有效杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织也会产生一定辐射损伤的负面效应。辐射防护剂是一类能对电离辐射有预防及治疗功效的药物。为了尽可能地保护正常组织，同时最大限度地杀伤肿瘤细胞，相关科研的着眼点转向了对辐射防护药物的研究。
研究表明[1]，电离辐射损伤使人在伤害的发展过程中，导致机体中氧自由基（ROS）浓度的升高，由于内源性活性氧的产生，诱导生成脂质过氧化物，那么脂质含量高的生物膜就特别容易受到损伤，从而影响整个细胞的功能。抗氧化剂则是通过清除自由基来抑制生物大分子（DNA）的氧化起到细胞保护作用。人处于核辐射环境中还会引起淋巴细胞损伤及造血功能的损害，可加速造血系统再生及免疫功能恢复的药物能够缓解此类症状的发生和发展，同时也可以提高宿主抵御其他不良侵害的能力。对于各类辐射防护剂的研究概况简单介绍如下。
20世纪50年代末期国内开始进行中草药作为辐射防护剂的探索研究。中草药具有资源丰富、成本低廉和毒副作用低等优势，许多中药还具有良好的增强免疫和改善造血功效，以及提高机体抗氧化能力，抑制自由基产生的活性，从而有效减轻DNA损伤，增强DNA修复等功能[2]。近年来，研究人员利用中草药改善辐射导致的造血功能损伤方面做了较多的研究探索。对急性辐射损伤而言能够维持造血干细胞的生物学特性，发挥抗辐射功效将具有良好的临床应用价值。国内对人参的研究表明，其能提高辐射损伤小鼠小肠隐窝的细胞存活率，减少细胞凋亡，同时增加内源性脾克隆形成率。人参中的多糖类、蛋白和皂苷类对辐射损伤发挥着重要的防护作用[3]；灵芝可提高致死剂量核辐射小鼠的30 d存活率，有效延长生存时间，并可提高白细胞总数和腹腔巨噬细胞吞噬功能[4]；红景天同样具有良好的辐射防护功效[5-6]。对被子植物、裸子植物和藻类等多种植物的研究中均发现了大量的抗氧化活性物质，大多为天然酚类成分（茶多酚、葡多酚等）和维生素类等[7]，可以促进造血和增强免疫力而具有一定辐射防护活性。虽然许多天然植物成分表现出良好的辐射防护作用，但是由于临床病例少的客观原因，植物来源的辐射防护剂很少能进入临床研究。进一步的研究还包括植物抗辐射有效部位及成分的分离和纯化，以及对提取成分进行系统的生物活性评价及机制研究。
国外有学者称21世纪是多糖的世纪，国内中草药在相关方面的研究有着得天独厚的优势。一些从中草药中提取得到的多糖类物质对辐射损伤具有防治功效，可促进机体免疫及造血功能的恢复，并能刺激机体内网状内皮系统产生抗辐射细胞因子，是值得充分重视的研究领域。李秀芹等[8]研究表明，多糖几乎是全部植物中均存在的一大类天然活性成分，具有能量储存、免疫调节等多方面的生理功效，具有注射给药效果好，口服效果相对较差的特征。天然多糖类物质对机体免疫和造血系统都具有良好的防护作用，并具有无毒性、无损伤的特点。如：多糖能通过对体液免疫、细胞免疫的调节作用增强机体免疫功能；多糖还可促进造血干细胞的增殖和分化，促进骨髓产生有核细胞，从而升高外周血象及白细胞数量。张宪党等[9]研究揭示多种多糖 （黄芪多糖、黄蘑多糖、当归多糖、南沙参多糖等）均具有明显的辐射损伤防护作用。与其他抗辐射药物进行比较，多糖具有照前、照后给药均有效的特点，其代谢后成为机体的营养物质而无蓄积，这些特征使多糖成为极具开发潜质的抗辐射天然生物活性物质。
自由基清除剂类化合物[10]：WR-2721（S-2-(3-氨丙基胺基)乙基硫代磷酸）由美国陆军医研部筛选出的辐射防护药物，WR-1065（NH-CH2-NH-(CH2)2 –SH），WR-3689（S-2-（3-甲氨基丙基胺基)乙基硫代磷酸）等，通过它们的不饱和键或氧化还原反应作用与自由基结合，从而消除或减弱自由基对DNA、RNA、蛋白质以及其他含巯基(-SH )有机分子的破坏。研究表明，L-半胱氨酸和半胱胺是有效的抗辐射药物，但因其毒性过大限制了临床应用。N-乙酰左旋半胱氨酸（NAC） [11]具有明显的辐射损伤防护作用，NAC可使受照小鼠肝脏中谷胱苷肽过氧化物酶（GSH-Px）活性明显升高，丙二醛（MDA）含量明显降低。提示NAC的辐射防护机制是通过增加SOD及GSH-Px等酶的活性，清除辐射损伤生成的脂质过氧化物，增强机体对辐射损伤的防御能力。研究表明，SOD及GSH-Px可抑制体内自由基的生成，促使脂质过氧化物转化为较稳定的羟基类化合物，从而减弱损害反应。另外，有机硒类化合物可能作为GSH-Px的前体而发挥辐射防护作用[12]。
抗辐射细胞因子类生化药物[13]：主要有IL-1、IL-6及IL-11等白细胞介素类细胞因子。IL-1是首个被证明具有辐射防护作用的白介素细胞因子，体内 IL-1可通过有效清除自由基而发挥降低辐射损伤功效。白介素IL-6可显著降低正常组织中的活性氧自由基（ROS），以及代谢物丙二醛（MDA）的浓度，从而提高GSH-Px和过氧化氢酶（CAT）的活性，通过降低自由基损伤程度发挥辐射防护功效。造血干细胞绝大部分存在于骨髓组织中，具有高度自我复制及多向分化的潜能，可重建机体的造血系统功能。研究表明，IL-6主要由淋巴细胞分泌，可刺激受照小鼠免疫系统并促进造血干细胞的功能恢复，提高受致死剂量损伤辐射小鼠的存活率。IL-11则是一种多功能的细胞因子，具有提高正常及造血功能低下者的骨髓巨核系、红系及粒系造血祖细胞的增殖能力，从而显著升高外周血白细胞、红细胞和血小板数量等功能。
目前的辐射防护药物的研究大多仍处于基础研究阶段，由于临床辐射病例相对较少原因，使得该类药物距离临床应用尚有一段距离。由于多数辐射防护剂本质上大都是预防功效，在一定程度上使其应用范围受到限制。因此，研究具有临床治疗功效的辐射损伤恢复治疗药物成为当下之需。随着研究的不断深入，对新型抗辐射药物也提出了更高的要求，要求所研制药物要口服效果好，毒性低，并对辐射损伤兼有预防和治疗功效，如果能在照后较长时间给药仍有效果，则在临床应用上更具有实际治疗意义。笔者期待着能够寻找到更加有效的、适合于临床应用的辐射防护剂早日出现。继续寻找新型抗辐射药物，特别是在氨基硫醇类化合物方面仍有必要继续努力。另外，对于具有显著辐射防护作用而有一定毒副作用的药物，可以通过各种复配研究，特别是与中药配合应用，可望达到提高或保留抗辐射效果和降低毒副效应的作用。
2 肿瘤临床放射治疗增敏药物的研究概况
放射治疗仍是目前恶性肿瘤治疗的重要手段，临床上大约有70％的病例需要接受或辅以放射线治疗[14]。虽然近年来放射治疗技术迅猛发展，但多数癌症患者放疗的临床治愈率及生命延长率却没有显著提高。追究其中原因，主要是由于多数恶性肿瘤细胞对射线的敏感性低，从而导致治疗失败，其中肿瘤的乏氧是一个显著特征和重要原因。乏氧细胞普遍存在于各类实体肿瘤中，其对射线和抗癌药物都有一定的抗性，而氧的存在对于射线杀伤肿瘤细胞的效果至关重要，处于乏氧区域的肿瘤细胞对射线敏感性差，杀伤率低。因此乏氧是导致放疗失败的重要原因，也是肿瘤难治及复发的根源所在。放射增敏剂是一类能提高射线对肿瘤细胞（特别是乏氧细胞）放射敏感性和杀伤率的临床辅助治疗药物。
肿瘤临床放射增敏药物可选择性增强射线对肿瘤细胞的杀伤敏感效应，而对正常细胞则不产生增敏影响。其基本原理是在电离辐射作用下放射增敏剂增加自由基形成，从而造成肿瘤细胞损伤效应并增加死亡率，特别是它能够通过对乏氧组织亲和力改善乏氧细胞的氧合状态，提高射线对乏氧肿瘤细胞的杀伤效应。理想的放射增敏药物，应该同时具备以下特点：①性质稳定，不易降解；②在有效治疗剂量下毒性低；③针对肿瘤中乏氧细胞有明显增敏活性；④半衰期较长以保持体内生物学性质；⑤较低的药物剂量和使用方便等。
近数十年来国内外诸多专家学者致力于相关药物的研究工作，到目前为止尚未得到一个完全符合上述要求的放射增敏剂。目前研究的肿瘤放射增敏剂大致可分为以下几种类型[15]：①亲电子类化合物： 如硝基咪唑（MISO）、二甲磺酸酯等，该类化合物本身就可以引起基因突变、染色体损伤和细胞凋亡。②嘧啶碱基类化合物： DNA碱基衍生物是一类重要的放射增敏剂， 其中又以卤化嘧啶类最具临床价值。例如，5-氟脲嘧啶（5-FU）、5-氯脱氧脲嘧啶（CldU）和5-溴脱氧脲嘧啶（BrdU）等，它们本身都是化疗药物，小剂量可作为放射增敏剂使用。③嘌呤类化合物：主要有6-巯基嘌呤、2-胺基嘌呤等，均为有效的放射增敏剂。其他化疗药物：如卡培他滨是一种新型口服5-氟脲嘧啶（5-FU）的前体药，在肿瘤细胞内经磷酸化酶可转化为5-FU，并可产生特异性肿瘤细胞毒性。Blanquicett等[16]报道表明，卡培他滨对临床上消化道恶性肿瘤有明显的放射增敏活性。而吉西他滨[17]是人工合成的阿糖胞苷类新型化疗药物，仅对分化不良的肿瘤有放射增敏效果。研究证实，吉西他滨对临床晚期胰腺癌、宫颈癌、头颈癌等的放疗可明显提高近期治疗效果。另外，铂类抗癌药、紫杉醇、醌类抗生素等也均具有一定的放射增敏功效[18]。
亲电子类化合物是研究最早最多的增敏药，其主要作用机制为：夺取受辐射损伤的生物大分子（DNA、生物膜等）上的电子，使损伤固定下来；在一定程度上抑制肿瘤细胞的潜在性致死损伤的修复，同时降低谷胱甘肽含量。研究最多的亲电子类化合物有2-硝基咪唑类， 如SR-2508和RSU-1069等。这类化合物增敏效果显著，但有严重的神经毒性反应，限制了临床应用。另外，提高肿瘤中的氧浓度的药物有较好增敏效果，如烟酰胺及活血化瘀类中草药具有临床应用前景。烟酰胺等[19-20]通过有效增加肿瘤组织的血液供应量，作为氧的有效载体在富氧区携氧到达乏氧区释放，从而提高氧向肿瘤组织的弥散度。烟酰胺已在临床上用来治疗多种疾病，副作用较少。烟酰胺是与MISO等效的增敏剂，不仅毒性可降低50％，同时避免了神经毒性反应。临床所试用的增敏药，增敏率1.3以上认为有效，增敏率达1.6的具有开发价值。而烟酰胺的增敏比可达1.6～1.8，显然烟酰胺很有希望成为能应用于临床的放射增敏药物。
目前国内已成功研发上市的放射增敏药物有马蔺子甲素胶囊[21-22]及甘氨双唑钠注射液[23-24]，已应用于临床，取得一定的临床肿瘤的放射增敏效果。虽然用乏氧细胞增敏剂改进放疗效果方面已做了大量研究工作，但某些治疗效果只是在小范围内获得。面对肿瘤发病率逐年增加的严峻形势，肿瘤放疗增敏药物相关的研究工作还有待进一步加强。经过广泛深入的研究，研制开发各种有效放射增敏药物，有可能大大提高肿瘤放射治疗效果。预期肿瘤放疗增敏剂在未来临床肿瘤放疗中可望发挥重要作用，并在临床疗效上取得长足的进步。
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（收稿日期：2011-11-09）
