张丽娜，王冰，袁明辉，李进峰，周广洁
(1.山东大学附属威海市立医院，山东 威海 264200；
2.威海市药品不良反应监测中心，山东 威海 264200)
患者男，47岁，因“全身皮肤黄染”于2020.08.19就诊于我院，查体示肝功能：总胆红素40 μmol·L-1，非结合胆红素14.2 μmol·L-1，碱性磷酸酶167.1 U·L-1，总胆汁酸70.1 μmol·L-1，谷丙转氨酶374.4 U·L-1，谷氨酰转肽酶645.8 U·L-1，谷草转氨酶291.3 U·L-1。遂以“肝功能异常”收入消化科病房。患者14年前因“左肾结核”行“左肾切除术”，诊断“痛风”10年，否认肝炎、糖尿病、心脑血管等其他基础疾病，无药物、食物过敏史。
入院查体：体温36.5 ℃、脉搏102次/分、呼吸17次/分、血压113/72 mmHg(1 mmHg = 0.133 322 kPa)。神志清楚，精神不振，全身皮肤黏膜黄染，巩膜黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节，皮下无水肿，无肝掌、蜘蛛痣。
患者半月前为治疗痛风自行服用痹克颗粒(生产企业：贵州太和制药有限公司，批准文号：Z20025702，批号：20191107)10 g，po，tid，期间未合并使用其他药物。此次入院诊断：肝功能异常，药物性肝炎，考虑痹克颗粒引起的药物性肝损伤，遂停用。给予复方甘草酸苷注射液80 mL、多烯磷脂酰胆碱注射液15 mL，ivdrip，qd治疗。2020.08.21上腹部3T磁共振示肝脏右叶异常信号灶；
2020.08.23复查肝功能示：总胆红素11.2 μmol·L-1，非结合胆红素2.7 μmol·L-1，碱性磷酸酶125 U·L-1，总胆汁酸4.7 μmol·L-1，谷丙转氨酶154.5 U·L-1，谷氨酰转肽酶440.6 U·L-1，谷草转氨酶41.3 U·L-1；
2020.08.26复查肝功能示：总胆红素6.8 μmol·L-1，非结合胆红素1.4 μmol·L-1，碱性磷酸酶98.9 U·L-1，总胆汁酸4.8 μmol·L-1，谷丙转氨酶62.6 U·L-1，谷氨酰转肽酶308.2 U·L-1，谷草转氨酶13.2 U·L-1。经治疗患者肝功能逐渐好转，并于2020.08.27出院，出院带药为甘草酸二铵肠溶胶囊150 g/次，3次/天，口服。嘱患者清淡低脂饮食1月，多饮水，避免肝损伤食物、药物，禁酒，注意休息，继续遵医嘱服药，1周后复查肝功能，根据复查结果调整药物。
2020.09.05患者门诊复查肝功能示：总胆红素10.7 μmol·L-1，非结合胆红素5.4 μmol·L-1，碱性磷酸酶109.6 U·L-1，总胆汁酸1.7 μmol·L-1，谷丙转氨酶39.7 U·L-1，谷氨酰转肽酶199.4 U·L-1，谷草转氨酶19.6 U·L-1。嘱患者继续服用甘草酸二铵肠溶胶囊150 g/次，3次/天，两周后复查。2020.09.29肝脏超声示：肝脏大小及形态正常，表面光滑，肝缘呈锐角，实质回声细密增强，轻度脂肪肝；
肝功能示：总胆红素12.2 μmol·L-1，非结合胆红素8.9 μmol·L-1，碱性磷酸酶94.1 U·L-1，谷丙转氨酶8.3 U·L-1，谷氨酰转肽酶44.3 U·L-1，谷草转氨酶17 U·L-1。
患者平时健康状况一般，否认肝炎等肝病史。入院后肝炎标志物、EB病毒检测等，排除肝炎及病毒感染等引起的肝损伤；
腹部磁共振排除患者因胆囊、肝脏、肾脏病理改变而引起的肝损伤。考虑患者肝损伤与药物有关。患者诊断痛风10年，每年发病1～2次，发病时仅服用少量塞来昔布胶囊，未发现不适。上次发病时间大约为半年前，服用塞来昔布约1周后病情缓解，塞来昔布肝损伤较为罕见[1]，且其半衰期为11 h[2]，停药后约3 d，体内药物消除约97%。患者此次发病仅口服痹克颗粒，服药10 d后，出现皮肤黏膜黄染，巩膜黄染，伴肝功能异常，给予患者停药保肝治疗后，病情明显好转，故考虑肝功能异常系痹克颗粒所致，依据患者用药情况及时间相关性，不良反应关联性评价为可能。Naranjo评分为5分，结果判定为很可能[3]。
患者入院谷丙转氨酶>5 ULN、R 4.8，结合胆红素、碱性磷酸酶，考虑患者主要为肝细胞损伤型。根据2015版RUCAM量表评分为7分，判定因果关系为很可能[4]。
痹克颗粒为中成药，主要成分为青风藤、白敛、追风伞、五匹风、知母、丹参、肿节风。其功效为清热除湿、活血止痛。临床用于痹病湿热痹阻，瘀血阻络证所致的肌肉、关节疼痛，以及类风湿性关节炎见以上证候者。其副作用尚不明确。
通过检索中国知网、万方数据库，综合文献报道，含生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类、蒽醌衍生物类及重金属类等的中药，其自身或代谢物有肝毒性，使得药物性肝损伤的发生概率增加。青风藤、白蔹、知母、肿节风等主要含有生物碱、皂苷及黄酮等，目前报道的不良反应以皮疹、胃肠道反应为主[5-10]，未见有引起肝功能异常的相关报道。李满妹等[11]研究报道知母中的总黄酮可通过自身清除自由基，提高机体的内源性抗氧化能力及清除过多的氧自由基来降低谷丙转氨酶的水平，从而减缓应激性肝损伤的发生。
丹参主要成分为水溶性的酚酸类和脂溶性的丹参酮类化合物[12]，目前文献报道的不良反应主要为头痛、胃肠道反应及出血等。石晓萍等[13]报道使用丹参酮IIA 磺酸钠注射液后，患者有出现转氨酶升高，提示肝功能可能出现异常。此外临床也有使用含丹参的复方注射液引起药源性肝炎的报道[14]。以上中药成分中除含丹参复方制剂有报道药物性肝损伤外，其余未发现明确肝损伤的报道。
近年来，中草药相关肝损伤报道呈升高趋势，其影响因素复杂多样，有药物方面因素，也有患者体质、基础疾病、遗传差异等机体因素[15]。痹克颗粒中具体成分及药理活性复杂，且部分活性物质及其作用机制尚未被充分研究，毒副作用也很难预测。经查阅文献，仅有个别成分的注射剂型致肝损伤的报道。然究竟是哪些成分引起肝损伤；
是否有肝内代谢途径；
各活性成分间是否存在相互作用；
药物的炮制方法及辅料等是否在肝功能损伤中起到了一定作用；
对肝功能损伤的作用机制等十分复杂，且尚不明确。另外口服剂型毒性成分在肝脏中的首关效应亦可进一步增加肝毒性，可借助现代化手段对中成药中活性成分、药理作用及作用机制等进一步研究，以为临床的药物使用提供更好的理论支持。
