卵母细胞冷冻及相关伦理思考

林芳旭，郭艺红

(郑州大学第一附属医院生殖医学中心，郑州 450052)

自应用冷冻卵母细胞获得第1次活产以来，卵母细胞冷冻已成为辅助生殖技术(ART)的重要组成部分。卵母细胞冷冻技术的发展为女性在未来拥有自身生物学遗传后代提供了可能与希望。随着医学技术的进步和生育、生活观念的变化，使得许多女性推迟生育年龄以追求个人理想，以及年轻恶性肿瘤患者生存率不断提高、“一对夫妻可以生育三个子女”的政策等都增加了生育需求。生育力保存为这些女性带来了再生育的希望，临床及社会上对卵母细胞冷冻保存的关注度也日益提高。本文简要梳理了卵母细胞冷冻保存的发展历程和现状，探讨了目前卵母细胞冷冻保存的风险和伦理争议。

冷冻保存是指将细胞和组织冷却至零下温度，以便停止所有生物活动并保存它们以备将来使用。卵母细胞冷冻是育龄期女性保存生育力的手段之一，也是近年来备受关注的一项新兴技术。卵母细胞冷冻技术指经过促排卵后，将所获卵母细胞进行冷冻，待准备生育时再复苏并通过ART帮助母体受孕[1]。

1.卵母细胞冷冻技术发展：卵母细胞冷冻到成功妊娠分娩在1986年才首次实现[2]。然而，由于技术问题和成功率低，该领域缺乏进一步的研究发展。为进一步寻找用于卵母细胞临床冷冻保存的可靠方案，后来有学者引入了玻璃化冷冻作为缓慢冷冻的替代方案，减少了对内部结构的损害并且带来了优异的成功率。基于此，1999年世界首例玻璃化冷冻卵母细胞婴儿于澳大利亚蒙纳什大学诞生[3]。2006年中国首例玻璃化冷冻卵母细胞婴儿于山东省立医院生殖医学中心诞生[4]。玻璃化冷冻目前已应用于卵巢组织、胚胎和卵母细胞的冷冻保存[5]。

近年来，卵巢组织冷冻、卵母细胞冷冻保存均取得了一定成果和重大进展。临床上卵母细胞冷冻多应用于医疗因素，临床医生根据患者的自身情况制定合适的促排卵方案，应用玻璃化冷冻方法将分离的卵母细胞冷冻保存，待再生育时复苏并通过ART助孕。卵母细胞冷冻技术已经成为生育力保存的重要选择。然而，卵母细胞冷冻保存并不是适用于所有人。成年女性可选用卵母细胞冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻进行生育力保存。青少年、无法推迟放化疗时间的患者并不适用卵母细胞冷冻，卵巢组织冷冻是当前可供选择的唯一方法[6]。

2.卵母细胞冷冻涉及的技术风险：由于卵母细胞自身的特殊性，卵母细胞冷冻技术并不像胚胎冷冻和精子冷冻那样成熟，并且具有一定的风险。通常为了获取较多的卵母细胞，需要应用促排卵药物，这不仅会诱发卵巢过度刺激综合征，还会对女性的卵巢产生一定的影响，严重者甚至危及生命。另外，取卵手术作为一种有创手术，不能完全排除对脏器造成损伤，导致盆腔出血及伤口感染发生的可能。目前卵母细胞有效冷冻保存的最合适年龄尚不清楚，为保障卵母细胞及胚胎质量，年龄建议在20～35岁之间[7]。如果过早进行冷冻保存，女性不需要借助卵母细胞就能自然生育的可能很大，这时将会不必要的承担卵巢过度刺激综合征等与刺激和取卵相关的风险。若高龄(>38岁)实施卵母细胞冷冻会导致获卵数过少，且增加非整倍体的风险，导致妊娠率极低[8]。

体外受精-胚胎移植技术可能增加胎儿表观遗传异常的风险。虽然目前有文献报道，对来自供体的冷冻卵母细胞与新鲜卵母细胞的妊娠结果进行比较时，妊娠率、累计妊娠率、活产率均没有显著差异[9]，并且与自然受孕婴儿对比发生先天性异常的风险也没有显著增加[9-10]。但是，由于涉及的研究随访时间短、方法不均一、样本量有限，并且尚缺乏卵母细胞冻存时间超过4年的长期研究[9]，故现有数据不足以排除卵母细胞冷冻对出生缺陷及长期不良影响的可能性。

卵母细胞玻璃化冷冻的应用相对较晚，虽然有数据显示，卵母细胞玻璃化冷冻后长时间保存似乎不会对临床结局产生不利影响。但是从临床实践来看，若冷冻时间过长，可能造成解冻失败或冷冻损伤等问题，同时卵母细胞在液氮罐中长期储存也存在一定的风险。有文献表明卵母细胞玻璃化冷冻后存活率为90%～97%，受精率71%～79%，着床率17%～41%，每个冷冻卵母细胞的临床妊娠率为4.5%～12%[11]。卵母细胞玻璃化冷冻复苏后行卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗时，优质胚胎率较新鲜卵母细胞ICSI明显降低[12]。研究表明，至少需要冷冻8～10个MⅡ期卵母细胞才能获得活产，在35岁以下的妇女中，冷冻10个卵母细胞获得活产的概率为60.5%，而在35岁以上的妇女中为29.7%[13]。

卵母细胞冷冻主要分为医疗因素的卵母细胞冷冻和社会因素的卵母细胞冷冻。医疗因素卵母细胞冷冻主要见于：(1)已经确诊为恶性肿瘤的患者：在拟接受化疗、放疗、外科手术治疗前接受卵母细胞冷冻为其保存生育力[9，14]；
(2)特定遗传性疾病患者：如乳腺癌1号基因(BRCA1)或乳腺癌2号基因(BRCA2)的突变携带者[15-16]、卵巢早衰高风险者[17-18]、性染色体疾病者[19-20]；
(3)影响卵巢功能的良性疾病患者；
(4)特定情况下行ART助孕的夫妇：如行ART助孕治疗，在获卵数达到15枚自用前提下，自愿捐赠剩余卵母细胞或者取卵当日丈夫取精失败时进行应急性卵母细胞冷冻。社会因素卵母细胞冷冻主要见于健康育龄女性缺乏合适的伴侣[21-23]或暂时没有生育计划、希望保存生育力以利于将来生育的情况，主要包括单身女性、已婚夫妇推迟生育计划者[24]，还可见于某些国家由于宗教、立法等因素禁止冷冻胚胎而选择卵母细胞冷冻的女性。

1.医疗因素卵母细胞冷冻相关伦理争议：随着医学技术的进步和卵母细胞冷冻保存技术的发展，年轻恶性肿瘤患者生存率不断提高，生育需求增加，妊娠结局也得到明显改善[25-26]。生育力保存为这些女性带来了再生育的希望，但由于对子代安全、患者健康等多方面的考虑，专家学者对卵母细胞冷冻仍持有不同的态度。

除外卵母细胞冷冻的技术风险，促排卵、取卵等干预性和创伤性操作也可能有害身体健康。部分专家学者认为恶性肿瘤治愈后患者可能会发生表观遗传学改变，对生殖系基因产生持续影响，并影响子代。虽然冷冻卵母细胞的安全性和冷冻卵母细胞的质量无法得到保证，但部分专家学者认为卵母细胞冷冻提高了生育自由。医疗因素卵母细胞冷冻为女性生育提供了一种可能性，当患有某些癌症和遗传性疾病时，她们拥有一个生育自己的孩子的机会。

2.社会因素卵母细胞冷冻相关伦理争议：过去的几十年中，随着女性角色的发展，追求高等教育和职业理想、经济原因以及人类社会关系的变化等都促使了晚育现象的出现[27]，女性拥有第1个孩子的平均年龄显著上升[3]。社会因素卵母细胞冷冻虽然促进了女性的生育自由，使生育年龄更加可控，减少因生育带来的实现人生理想和目标道路上的时间压力，有利于追求职业理想[28-29]，也使夫妻双方有更充足的时间调整自己，为成为父母而做准备。但是，社会因素卵母细胞冷冻是ART领域最具争议的问题之一，受到了广泛的科学关注和公众关注[30]，存在着诸多的伦理争议。

首先，冷冻卵母细胞的质量无法得到保证。卵母细胞冷冻在表观遗传水平上的安全性尚未得到很好的研究。促排卵、卵母细胞的冷冻和复苏过程等都可能会干扰卵母细胞的表观遗传标记发生改变，进一步影响后续胚胎的发育状况，并可能跨代遗传影响子代健康[31-32]。因此冷冻和复苏过程对卵细胞表观遗传学的影响仍需长期观察。

其次，由于冷冻卵母细胞的安全性未知，对未来子代和选择晚孕的母亲可能造成的影响没有大数据分析，不确定度较高[33]。冷冻保存的卵母细胞不能保证未来成功怀孕，在怀孕前很难预测，就会带来“虚假的希望”，无缘无故地承受治疗的生理和情感压力[34]。因此，投入时间和金钱在卵母细胞冷冻保存上可能被认为是对资源的浪费，同时也会威胁到女性通过这项技术追求生殖目标的情感健康[35]。

卵母细胞冷冻技术为女性延迟生育、自主选择生育时间、实现生育自由提供了技术上的可能性，但由于技术和制度尚不完善，建立卵子库在我国仍存在诸多困难，极易引发伦理问题。卵母细胞冷冻及复苏过程中影响因素较多，卵母细胞冷冻的技术发展晚且并不十分成熟；
取卵为有创操作，易对身体造成伤害，有潜在风险；
社会因素卵母细胞冷冻易导致女性生育延迟，出现高危妊娠等，且妊娠结局受年龄影响较大，因此目前单身女性应用ART受孕何时能取得法律上的支持仍是未知数。

3.冷冻卵母细胞的归属权：冷冻保存的卵母细胞不具备人的属性，又不属于物的范畴，但蕴含生命特征，具有发育为人的潜能，必须秉以伦理道德意识，以尊重和敬畏的态度给予特殊对待。虽然冷冻卵母细胞的第一所有权和使用权是该妇女本身，但是如若该妇女不幸去世，卵母细胞的所有权和使用权归属谁呢？如果该妇女单身，是否可以归属于其父母？如果该妇女已婚，是否归属于她的丈夫？如果该妇女没有直系亲属，是否可用于医疗研究或者提供给他人使用[36]？随着世界生育力水平的不断下降，每1颗卵母细胞都变得尤为重要，然而现行的卫生部门的法律法规、生育政策和相关管理规定对冷冻卵母细胞的所有权并没有十分详尽的规定，因此这一系列问题都值得我们深刻思考。现行的生育政策、法律法规和对配子所属权的观念在未来都可能发生变化[37]。实施卵母细胞冷冻的医疗机构应该未雨绸缪，根据相关管理规定提前与患者进行沟通协商对冷冻卵母细胞的所有权和使用权达成一致意向，并在患者(或夫妇)签署的知情同意书授权对剩余冷冻卵母细胞进行妥善的处理[38]。

单身女性进行社会因素卵母细胞冷冻存在相关伦理争议，我国目前的法律法规对单身女性通过冷冻卵母细胞怀孕尚无明确的规定。

2019年末，全国首例“单身女性争取冻卵案”在北京市朝阳区法院开庭审理，2021年9月，此案再次开庭审理，虽然至今尚未得到最后的判决，但一时间，单身女性是否可以进行社会因素冷冻卵母细胞的争论在网络发酵。关于冷冻卵母细胞、精子、受精胚胎的法律诉讼，近5年陆续出现，也是社会关注度极高的一个现实问题。

2020年两会期间，全国政协委员彭静提交了《保障女性平等生育权》的提案，建议赋予单身女性实施卵母细胞冷冻等辅助生育技术的权利。同时全国人大代表孙伟则带来了一份关于“禁止医疗机构开展单身女性冻卵”的建议。反应了卵母细胞冷冻配套法律规范亟待完善，希望可以适时启动相关法律制度修改、完善生育权利保障适用范围、加快配套措施的研究和制定。国家卫生健康委在答复[39]中称：目前以延迟生育为目的，为单身女性冻卵不符合我国法律法规有关规定；
但我国宪法未对单身女性生育权作出特殊规定，《中华人民共和国妇女权益保障法》规定：妇女有按照国家有关规定生育子女的权利，也有不生育的自由；
未来将继续密切关注社会呼声，跟踪生育力保存相关技术进展，审慎推进临床应用，维护人的生命伦理尊严，维护妇女和子代健康权益。

2022年两会“生育”再次成为热点话题，不少代表委员就提高生育率积极建言献策。全国政协委员花亚伟在其中一份提案中建议，允许超过30岁的健康女性不论婚否，均可自愿取卵冻卵。全国政协委员金李建议，对单身大龄女性或暂时找不到适合结婚对象而主观愿意生育力保存的女性，都应放开生育力保存。再次引发各界对“要不要冻卵及怎么使用冻卵”的激烈讨论。

综上，卵母细胞冷冻技术目前尚未成熟，虽然卵母细胞冷冻技术已在部分国家广泛应用，但业界关于卵母细胞冷冻技术的伦理讨论从未停止，尤其是社会因素卵母细胞冷冻。本文对卵母细胞冷冻保存的风险和伦理争议进行概述，期待可以推动相关法律法规和规章制度的建立健全，推动卵母细胞冷冻技术随科技的进步和制度的完善不断发展，使女性的生育需求在合理范围内得到充分的满足，在谨慎使用该项技术的同时，造福更多的家庭。