华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛的疗效及安全性Meta,分析

袁佳倩 郭 勇

癌症已成为严重威胁人类健康的一类疾病，在近50%的癌症患者及超过70%的晚期癌症患者中癌痛从中度到重度普遍存在，严重影响患者的生活质量[1]。世界卫生组织（WHO）提出，癌痛是肿瘤姑息治疗中需优先解决的问题[2]。有效的疼痛治疗是提高癌症患者生活质量的重要环节。目前临床以三阶梯止痛法为标准治疗方案治疗癌痛[3]，而阿片类药物占据重要地位，但其副作用大，易形成依赖性，并且对部分癌痛患者的止痛效果有限[4]。近年来有较多华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛的随机对照试验（RCT）研究，本文采用Meta 分析方法以循证医学角度论证华蟾素（注射剂或片剂或胶囊制剂）联合三阶梯止痛法治疗癌痛的有效性和安全性。

1.1 文献检索与筛选 计算机检索中国知网、万方、维普、SinoMed，Pubmed、EMBase、Cochrane Library 数据库，搜索华蟾素联合三阶梯止痛法对比单用联合三阶梯止痛法治疗癌性疼痛的RCT，检索时限为建库至2022 年1 月1 日。中文数据库检索词主要包括“华蟾素”“华蟾素片”“华蟾素胶囊”“华蟾素注射液”“癌痛”“癌性疼痛”“癌症疼痛”“疼痛”“随机”“RCT”等，外文数据库检索词主要包括“cinobufotalin”“Cinobufacini”“cinobufagin”“pain”“cancer pain”“cancer associated pain”“cancer related pain”“neoplasm -related pain”“oncological pain”“tumor related pain”“RCT”“random”等。

1.2 文献纳入标准 （1）研究类型为RCT；
（2）研究对象为患有经细胞学或病理学明确诊断的恶性肿瘤后出现肿瘤相关疼痛的患者，种族、性别、年龄、肿瘤部位、分期均不限；
（3）干预措施为采用华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛，对照组为单用三阶梯止痛法。

1.3 文献排除标准 （1）重复文献；
（2）非RCT 研究；
（3）动物实验研究；
（4）综述类文章；
（5）数据不完整或有明显错误；
（6）实验组单用华蟾素；
（7）研究对象无法自主判断疼痛程度；
（8）非恶性肿瘤引起的疼痛，或单癌种引起的疼痛。

1.4 结局指标 被纳入文献的疗效评定方法均报道治疗后止痛总有效率，并且至少有一项与癌痛相关的临床指标，包括疼痛评分（NRS、VAS），止痛起效时间、持续时间，阿片类药物日均用量分析，以及生活质量评分（KPS）和不良反应发生情况（恶心呕吐、便秘、头晕、嗜睡、排尿困难、腹泻、厌食等）。根据WHO评定标准评价治疗效果如下，完全缓解：疼痛评分为0 分,且不影响正常生活；
部分缓解：疼痛明显减轻,不影响正常生活和睡眠；
轻度缓解：疼痛有所改善,但仍影响睡眠和生活；
无效：疼痛前后无好转，甚至加重。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 文献筛选与资料提取 由两位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，制作特征表，具体包括纳入文献的作者、发表年份、实验组和对照组病例样本（数量、年龄、性别）、疗程、干预措施及结局指标，根据Jadad量表及Cochrane 系统评价方法，对纳入研究进行质量评价。

1.6 统计学方法 应用Revman5.4 进行Meta 分析，研究的评价指标为计数资料，则采用风险比（RR）作为效应指标，计量资料则采用均数±标准差（）表示；
以95%置信区间（CI）为效应量，结合I2进行异质性分析，若I2<50%且P>0.1，则可忽略异质性，选用固定效应模型合并效应量；
若I2≥50%或P<0.1 提示存在较高异质性风险，则选用随机效应模型合并效应量。最终P<0.05 为差异有统计学意义。对主要结局指标通过漏斗图判断发表偏倚。

2.1 文献检索流程及结果 初步检索文献共获得319 篇相关文献，经筛选后，最终纳入18 个RCT，具体流程及结果见图1。

图1 文献筛选

2.2 纳入研究文献的基本特征 研究纳入18 个RCT[5-22]，均为中文文献，共纳入从2013 年至2021 年的2088 例患者，研究对象为各类癌症伴癌性疼痛患者，其中实验组1046 例，对照组1042 例，实验组干预措施为华蟾素联合三阶梯止痛法，对照组为单用三阶梯止痛法。见表1。

表1 纳入研究的文献特征表

2.3 偏倚风险评价 纳入的18 篇文献[5-22]均采用随机法，其中5 篇提及数字随机法[7，12，14，18，21]，4 篇按诊疗顺序分配[6，8，10，22]，其余文献未报告具体随机实施的方法，2 篇提及脱落[14，19]。所有文献均未提及盲法、安慰剂和分配隐藏。见图2-3。

图2 华蟾素类中成药治疗癌痛相关文献偏倚风险评价图

图3 华蟾素类中成药治疗癌痛相关文献偏倚风险评价图

2.4 疗效分析

2.4.1 疼痛缓解总有效率比较 共纳入18 篇文献[5-22]，所有研究均提及缓解癌痛有效率，共2088 例患者，实验组1046 例，对照组1042 例，异质性检验显示（P=0.89，I2=0%），各研究间异质性小，采用固定效应模型进行分析，两组差异具有统计学意义，RR=1.28，95%CI（1.22，1.35），P＜0.00001。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效优于单用三阶梯止痛法。见图4。

图4 华蟾素治疗癌痛总有效率的Meta 分析

按华蟾素不同制剂分类，3 篇文献实验组应用华蟾素注射剂[5，7，13]，2 篇文献实验组应用片剂[6，16]，13 篇文献实验组应用胶囊制剂[8-12，14-15，17-22]，以此分为三个亚组进行Meta 分析，结果显示，在此三个亚组中，注射剂和胶囊实验组的止痛疗效均高于对照组。两个亚组的合并RR 值（95%CI）依次分别为注射剂[RR=1.26，95%CI（1.09，1.44），P=0.001]，胶 囊[RR=1.28，95%CI（1.21，1.37），P＜0.00001]。片剂亚组（P=0.08，I2=66%）的异质性较大，且大于注射剂（P=0.84，I2=0%）和胶囊亚组（P=0.91，I2=0%）。片剂 [RR=1.25，95%CI（0.99，1.58），P=0.06]，提示实验组与对照组比较无意义，考虑纳入文献过少。总体异质性检验（P=0.89，I2=0%），三个亚组之间异质性小，Z 检验示P<0.00001，提示三个亚组实验组和对照组的总体比较差异具有统计学意义。见图5。

图5 不同制剂止痛疗效的亚组分析

2.4.2 疼痛评分比较 （1）根据NRS 评分：所纳入文献中有7 篇文献[8，11-12，14，19-21]，实验组331 例，对照组331 例，根据NRS 评分比较治疗前后疼痛程度，评价华蟾素治疗癌痛的有效率。①治疗前NRS 评分：异质性检验显示（P=0.91，I2=0%），各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析，MD=0.07，95%CI（-0.16，0.29）。结果提示研究间无明显差异。见图6。②治疗后NRS 评分：异质性检验显示（P<0.00001，I2=86%），各研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析，两组差异具有统计学意义，MD=-0.86，95%CI（-1.56，-0.16），P=0.02。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法为治疗癌痛保护因素，说明具有显著优势。见图7。

图6 治疗前NRS 评分分析

图7 治疗后NRS 评分分析

（2）根据VAS评分：所纳入文献中有3篇文献[13，17-18]，实验组172 例，对照组171 例，根据VAS 评分比较治疗前后疼痛程度，评价华蟾素治疗癌痛的有效率。①治疗前VAS 评分：异质性检验显示（P=0.93，I2=0%），各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析，MD=-0.04，95%CI（-0.28，0.21）。结果提示研究间无明显差异。见图8。②治疗后VAS 评分：异质性检验显示（P<0.00001，I2=96%），各研究间有较大异质性，采用随机效应模型进行分析，两组差异具有统计学意义，MD=-2.52，95%CI（-3.52，-1.52），P<0.00001。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效显著优于单用三阶梯止痛法。见图9。

图8 治疗前VAS 评分分析

图9 治疗后VAS 评分分析

2.4.3 起效时间、持续时间分析 所纳入文献中有6篇文献[8，10-11，17-18，22]报道了止痛起效时间，5 篇文献[10-11，17-18，22]报道了止痛持续时间。两组异质性检验显示各研究间均有较大异质性，采用随机效应模型进行分析结果显示，两组差异有统计学意义，起效时间MD=-13.92，95%CI（-16.73，-11.11），P<0.00001，持续时间MD=2.96，95%CI（1.74，4.19），P<0.00001。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛所用起效时间较单用三阶梯止痛法所用起效时间短，疗效持续时间长。见图10、图11。

图10 起效时间分析

图11 持续时间分析

2.4.4 阿片类药物日均用量分析 所纳入文献中有5 篇文献[10-11，14，17-18]，实验组434 例，对照组433 例，报道了阿片类药物日均用量。按所纳入文献统计的终点天数进行亚组分析，分为第7 天和第10 天。（1）按第7 天：纳入3 篇文献[10，13-14]，异质性检验示各研究间有较大异质性，采用随机效应模型进行分析，差异具有统计学意义，MD=-0.53，95%CI（-1.00，-0.05），P=0.03。（2）按第10 天：纳入2 篇文献[6-7]，异质性检验示各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析结果显示，差异有统计学意义，MD=-0.74，95%CI（-0.92，-0.57），P<0.00001。总体Z 检验示P<0.00001。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法为保护因素，实验组所用阿片类药物日均用量较对照组少。见图12。

图12 阿片类药物日均用量分析

2.4.5 生活质量分析（根据KPS 评分分析）所纳入文献中有8 篇文献[8，11-13，17-18，20-21]，实验组440 例，对照组439 例，完整统计并报道了癌痛患者治疗后KPS评分。异质性检验显示（P<0.00001，I2=98%），各研究间异质性大，采用随机效应模型进行分析，MD=8.50，95%CI（3.75，13.25），P=0.0004，两组差异有统计学意义。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法对于癌痛患者的生活质量改善较单用三阶梯止痛法止痛的有明显优势。见图13。

图13 KPS 评分分析

2.4.6 不良反应 所纳入文献共15 篇文献[5-14，16，19-22]提及用药后不良反应，其中2 篇文献结果显示两组不良反应的差异无统计学意义（P>0.05）。4 篇文献报道了总体不良反应发生率，共242 例，实验组121例，对照组121 例[9，13，21-22]。各研究间异质性小，采用固定效应模型进行分析，两组差异有统计学意义，RR=0.44，95%CI（0.28，0.71），P=0.0006。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法治疗癌痛不良反应发生率低于单用三阶梯止痛法，安全性较好。见图14。所有文献中报道的不良反应包括腹部不适、恶心呕吐、便秘、头晕、嗜睡、排尿困难、腹泻、厌食、皮疹等。本文对部分不良反应进行Meta 分析。

图14 不良反应率分析

纳入文献10 项RCT[5-8，12-14，16，20-21]报道了便秘的发生率，10 项RCT[5-8，12-14，16，20-21]报道了恶心呕吐、4 项RCT[6，8，13-14]报道了头晕的发生率，5 项RCT[6，8，13-14，16]报道了嗜睡的发生率，2 项RCT[12，20]报道了厌食的发生率，五组异质性检验均显示异质性小，采用固定效应模型进行分析，结果显示，便秘组RR=0.68，95%CI（0.58，0.78），P<0.00001，恶心呕吐组RR=0.45，95%CI（0.36，0.56），P<0.00001，头晕组RR=0.25，95%CI（0.12，0.52），P=0.0002，嗜睡组RR=0.44，95%CI（0.25，0.76），P=0.003，厌食组RR=0.59，95%CI（0.41，0.86），P=0.006。五组差异均有统计学意义。结果提示华蟾素联合三阶梯止痛法组治疗癌痛发生便秘、恶心呕吐、头晕、嗜睡、厌食的发生率低于单用三阶梯止痛法。

另外纳入文献有6 项RCT[6-8，13-14，21]和2 项RCT[10，21]分别报道了排尿困难、呃逆的发生率，各研究间异质性小，采用固定效应模型进行分析结果显示，排尿困难组RR=0.64，95%CI（0.34，1.21），P=0.17，呃逆组RR=0.17，95%CI（0.02，1.36），P=0.09，两组差异无统计学意义。表明华蟾素联合三阶梯止痛法组治疗癌痛与单用三阶梯止痛法组致排尿困难、呃逆的发生率未见明显差异。见图15。

图15 各种不良反应发生率分析

2.5 发表偏倚 根据纳入文献的漏斗图分析，纳入文献大多数分布于漏斗图上方,提示标准误较小，然而其分布对称程度欠佳，考虑可能存在一定的发表偏倚，这可能与阴性结果发表少有关。见图16。

图16 漏斗图

蟾蜍，临床上应用较广泛的主要是蟾酥和蟾皮，有抗肿瘤、局麻、镇痛、抗炎等功效[23]。药理研究表明,蟾皮中华蟾酥基毒具有麻醉止痛作用[24]。华蟾素，主要功效清热解毒、活血化瘀、消肿溃坚，是由中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干蟾皮阴干后，经水提成得到的水溶性提取物[25]。华蟾素化学成分复杂，目前研究表明其主要活性成分有华蟾毒精、脂蟾毒配基和蟾毒灵、蟾毒它灵等近30 种蟾毒内酯类，以及多肽类、还原糖及甾体类强心苷等[26-27]。癌痛产生的主要机制：（1）癌细胞本身坏死、崩解，释放出肿瘤坏死因子、前列腺素、5-羟色胺（5-HT）、缓激肽、组胺等致痛物质引起疼痛[28]；
（2）癌症发展侵及脏器包膜、骨骼，侵犯神经及脉管系统等引起疼痛；
（3）在治疗肿瘤过程中应用的手术、介入、放化疗、靶向免疫等手段亦可因创伤、副作用等原因亦可引起疼痛。研究表明，华蟾素主要通过抑制炎症反应、调节阿片受体通路[27]，或是通过影响Ca2+及K+通道的功能直接止痛，并通过抗肿瘤、减轻肿瘤组织对神经的压迫间接止痛[26]。蟾酥可抗抑郁和焦虑，华蟾素可能通过调节5-HT 系统功能调节癌症患者情绪并止痛[26，29]。

本研究结果显示，华蟾素联合三阶梯止痛法较单用三阶梯止痛法提高癌痛治疗的总有效率，降低NRS 及VAS 评分，减少止痛起效时间、延长持续时间，减少阿片类药物日均用量，并且提高生活质量，降低不良反应发生率。但仍存在不足：（1）可能存在发表偏倚，纳入研究的质量评价较低。（2）三阶梯止痛法指导下所用药物不全相同，可能导致研究间差异。（3）文献不足，暂时未明确证实华蟾素片剂联合三阶梯止痛法的有效率，也无法分析不同制剂华蟾素应用的安全性。

综上所述，华蟾素联合三阶梯止痛法在一定程度上可提高治疗癌痛有效率，提高患者生活质量，降低不良反应发生率。还需大量多中心、高质量的RCT进一步研究与证实。