眼睑分裂痣的研究现状

卢晓昭 李养群

【提要】 分裂痣又称接吻痣、分形眼痣或熊猫痣，是一种罕见的先天性皮肤异常，发生于上、下眼睑边缘的相对位置。关于这一罕见先天性皮肤异常的文献很少，大多数关于该疾病过程的认识来自孤立的病例报道和少部分系列病例报道。本综述旨在总结针对眼睑分裂痣的治疗时机和基本治疗方案。文献中报道的大多数分裂痣是中等大小的黑素细胞皮内型。在所有已阅读的病例中有6 例恶性转化。文献中描述了许多重建方法，包括一期重建和多阶段重建贯续治疗。本文综述了重建这些复杂缺陷的基本方法，但最终的个体化治疗方案仍须根据具体情况而定。

眼睑分裂痣，是一种较为罕见的先天性皮肤异常，是黑色素痣的一种特殊表现形式，发生在上下眼睑的相对边缘位置，眼睑闭合状态下是一处整体病变，睁眼时睑裂将病变分为上睑及下睑两块，多累及眼睑皮肤全层及睑缘，可达全部眼睑或部分眼睑范围，少数病例累及穹窿结膜组织，多不影响患眼视力。Fuchs[1]于1919 年首次描述了眼睑分裂痣，称其为一种罕见的胚胎学现象。身体其他部位（阴茎和手指之间）也有类似的先天性分裂痣，但发病率远低于眼睑[2]，而双侧眼睑分裂痣从未被报道过[3]。

胚胎学研究表明，妊娠第7 周（21 cm 冠臀长），角膜上方和下方的睑芽（初步眼睑）发育；
第9 至10 周（38～40 cm 冠臀长），上下眼睑表皮层融合，其间没有任何连接的间充质层；
第20 周，眼睑开始分离，交界区出现脂质；
28 至30 周（180～200 cm 冠臀长）完全分离[4]。12～14 周之间，即上下睑融合阶段，来自神经嵴的黑色素母细胞通过“经典黑色素细胞”的神经嵴背外侧途径[5-6]迁移到头面部胚胎表皮下表面，黑色素母细胞包含正常和异常黑色素细胞。因起源于神经嵴，黑色素细胞的异常聚集可以表现为交界痣、皮内痣和复合痣[6]。

目前没有专门针对于眼睑分裂痣的遗传学研究，但属于先天性黑色素细胞痣的一种特殊表型。先天性黑色素痣的遗传基础是合子后遗传，对一份大样本的先天性黑色素细胞痣进行基因学分析发现，表达丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路（MAPK）的基因突变，特别是NRAS 和BRAF 位点，而该途径在基因表达及细胞生长和存活中起关键作用[7]。这与Lemaître 等[8]报道的1 例眼睑分裂痣恶变案例中的基因分子水平诊断相吻合。

分类基于痣的直径：小（＜1.5 cm），中（1.5～20 cm），大（＞20 cm）。绝大多数眼睑分裂痣是中小型痣。组织学主要分为三大类：黑素细胞型、细胞型或复合型。没有发现上下眼睑之间的病理学差异。Ribuffo 等[9]于1996 年报道了1 例女性患者，在第二次妊娠时，其下睑分裂痣表面有紫红色结节生长，病理检查提示有真皮交界区的新生细胞痣。Alfano 等[10]在2007 年也报道了1 例眼睑分裂痣表面出现红色结节，该红色结节同样出现在患者第二次妊娠时，下睑分裂痣表面，病理提示真皮内黑色素细胞痣与胶原纤维相互交织。Nguyen 等[11]提出色素痣表面增生性结节的典型表现：边缘清晰，呈圆形或椭圆形，表面较光滑，可有光泽，结节柔软或坚硬；
直径通常为0.5～2 cm，可以表现为任何颜色，但通常呈粉红色或比周围先天性黑色素痣颜色更浅。该文献提示，眼睑分裂痣也存在与其他先天性色素痣相同的某些性质。光镜下，增生性结节通常没有坏死、细胞学异型性或明显的细胞增殖活性[11]。经典增殖结节通常被认为是黑色素瘤的潜在前体；
然而，文献中很难找到明显的良性增生性结节恶性转化的证据[12]，故增殖结节在眼睑分裂痣中的意义尚不清楚。

对更大群体的前瞻性研究和文献综述认为，黑色素瘤的发病率约为1%～2%[13-14]。这是所有先天性黑色素细胞痣转变为黑色素瘤的平均数字，实际发病率中，小的或单个先天性黑色素细胞痣的风险非常低[13，15]。文献中报道的转化率范围广泛，为5%～40%不等，但当汇总多个系列的数据后，估计的终生转化风险接近6%～7%[16-17]。

眼睑分裂痣的色素沉着深浅各不相同，从黄棕色到棕黑色均可出现。小痣通常平坦且颜色较淡，中型和大型痣具有相似的特征：增厚且不规则的表面、色素沉着过度和毛发生长异常[18]，也可表现为眼睑边缘疣状赘生物。疣状赘生物可能引起角膜刺激。当伴有密集纤毛生长时，这些纤毛的生长模式紊乱，比正常纤毛更粗、更卷曲，也可能会引起角膜刺激。痣在下睑大量生长，造成下睑组织重量增加，继发下睑外翻[3]。Jacobs 等[19]报道的12 例患者的眼睑分裂痣队列中，记录了患者对痣的主观印象：随年龄增长出现增厚、变黑、表面毛发密集。黄发明等[20]曾报道1 例女性患者在妊娠时，眼睑分裂痣增长较快，提示内分泌可能是眼睑分裂痣在成人阶段生长速度加快的原因。当病变累及上下泪小点区域，可导致溢泪，上睑的分裂痣由于自身重量及赘生物，引起患儿机械性上睑下垂，进一步造成不可逆转的视觉发育障碍[21]，Jia 等[22]的一组72 例眼睑分裂痣的回顾性研究中，机械性上睑下垂发生在那些具有疣状病变的独特病例中。植皮后瘢痕挛缩也会导致机械性上睑下垂[23]。虽然眼睑分裂痣最重要的风险是潜在恶变，但患者的主观就诊目的大多以改善外观为主[24]。

分裂痣的鉴别诊断包括乳头状瘤、神经纤维瘤、上皮瘤以及在上下睑相对位置生长的梅毒和结核瘤[25]。Westfall 等[26]描述1 例病毒性乳头状瘤伪装成分裂痣的病例，认为痣更像微结节，而乳头状瘤粗糙且有裂缝，但其表面没有纤毛，可以与部分眼睑分裂痣鉴别。

眼睑分裂痣隶属于先天性黑色素痣疾病谱，Moustafa[27]认为，眼睑分裂痣直径大于20 cm 甚至40 cm 且伴有卫星灶时，建议行头部MR 以排除神经皮肤黑变病[28]。Ke 等[29]报告了1 例罕见的原发眼眶黑色素瘤合并巨大眼睑分裂痣，推测分裂痣可能是原发眼眶黑色素瘤罕见的预先存在的病变之一。

6.1 非手术治疗

6.1.1 激光治疗

Zeng[30]在2013 年报道1 例使用CO2脉冲激光治疗眼睑分裂痣，这是首次对眼睑分裂痣的激光治疗进行报道。治疗结束后5 个月，除上睑遗留的细小点状色素外无任何功能障碍。其简便性、组织消融准确等优点，可推荐用于治疗体积小、表浅、界限清楚的眼睑分裂痣。Cho 等[31]对15 例患者使用10 600 nm CO2脉冲激光分阶段治疗眼睑分裂痣，认为利用马赛克图案的分阶段治疗可以实现睑缘分裂痣的精确切除，同时最大限度地减少毛囊热损伤；
分步治疗诱导上皮再形成，减轻瘢痕并保留睑缘美学结构。激光切除睑缘分裂痣，可以达到治疗所需的组织深度，并通过激光的热效应，起到凝固创面的作用。术后平均随访10 个月，87%的患者可维持眼睑边缘的连续性，可接受的眼睑不连续性表现为眼睑边缘的半圆形瘢痕（直径小于2 mm）。在所有患者中上睫毛保留50%以上，治疗部位下睫毛脱落不到50%，但导致1 例患者的睫毛向内生长。远期色素沉着的发生率不清楚，没有患者出现明显的并发症，如外翻、角膜糜烂或增生性瘢痕等。Zhang 等[32]对1例手术后遗留的睑缘分裂痣进行了CO2激光治疗。

6.1.2 磨皮治疗

Miller 等[33]认为，对于痣细胞仍局限于浅表真皮的幼儿，磨皮是一种成功的方法。但眼睑分裂痣的磨皮治疗，相关文献较少，无法进行综合分析。

6.2 手术治疗

6.2.1 解剖学

在结构上，上下眼睑大致由四层结构组成：皮肤、肌肉层、睑板层和结膜。根据其解剖结构，将眼睑手术解剖分为双板结构——前板是皮肤和眼轮匝肌，后板为睑板和结膜。分裂痣可以涉及眼睑的任何部分。

6.2.2 手术时机

痣可表现为眼睑边缘的疣状赘生物，或密集紊乱的纤毛生长，均可引起角膜刺激。上睑的分裂痣由于自身重量及赘生物，引起患儿机械性上睑下垂，进一步造成不可逆转的视觉发育障碍[21]。下睑痣的大量生长可能会引起下眼睑支持系统力量不足，导致下睑外翻[3]。大多数研究表明，如果计划进行手术治疗，则应尽早手术，减少视觉缺陷及无法矫正的弱视（继发于上睑下垂），也可减少由于泪点受压引起的溢泪症状[21，34]，尽早手术有助于患儿更好的社会化成长。

6.2.3 部分切除与完全切除

完全切除与部分切除仍有争议。眼睑分裂痣按病理类型可分为皮内痣、交界痣和混合痣。皮内痣通常不恶变，而交界痣和混合痣有恶变倾向。目前，支持部分切除的文献认为，眼睑边缘重建难度大，在保护眼睛和角膜方面有重要作用，审美方面也很关键；
中断睑缘的正常解剖，会遗留无法充分修复的手术痕迹[21]。且分裂痣恶变可能性低，故大部分文献倾向于部分切除，即只切除累及上下睑皮肤的痣组织，保留眼睑边缘的连续性和泪液引流系统[35]。Zhang 等[32]指出，不完全切除后的分裂痣，需要严格随访。黄发明等[20]报道4 例保留睑缘眼睑分裂痣并行植皮术的患者，术后1～2 年内复发，原本保留的痣区域表现为疣状增生，部分移植皮片被痣覆盖，但该报道未说明4 例患者的具体病理类型。Lemaître 等[8]报道1 例眼睑分裂痣恶变病例，患者为53 岁女性，9～15 岁期间多次手术，手术保留上下睑缘周围眼睑分裂痣，下睑出现新的平坦性色素病变，最终组织学诊断为浅表播散性黑色素瘤。NRAS 基因（Gln61Arg）出现激活突变，这也是唯一一份进行遗传分析实验的恶变病例。Kharel 等[36]报道了1 例眼睑分裂痣进展为恶性黑色素瘤的中老年男性病例，右上睑分裂痣表面形成溃疡并结痂，偶有出血。2 个月后病灶快速生长，累及结膜，右眼视力无痛性减退至光感。可触及肿大的耳前淋巴结和颌下淋巴结。活检示圆形至纺锤形肿瘤细胞，提示恶性黑色素瘤。耳前淋巴结细针抽吸细胞学检查显示存在转移性肿瘤细胞，该患者并未行手术根除治疗，后续情况不明。

6.2.4 皮肤移植

皮肤移植的供体部位范围广泛，包括耳后、对侧眼睑、上臂和锁骨上区域。全厚皮片移植法适用于大面积分裂痣无法用局部皮瓣修复的患者，具有手术时间短、操作简单、供区隐蔽及受区无附加切口等优点。但移植的皮片很难完全替代眼睑皮肤的质地色泽，亚洲患者明显的色素沉着和移植物挛缩往往会导致继发性美容甚至功能问题，如机械性上睑下垂；
眼睑牵拉畸形导致睑裂闭合不全等[23]，当全厚皮片用于下睑时，更容易导致下睑外翻。

6.2.5 直接切除法

对于范围小的病变，切除后直接缝合不会影响眼睑形态和造成新的畸形，可手术直接切除或分次切除。而Zhu 等[21]认为横行梭形上睑病变切除后也可直接行重睑成形术闭合。

6.2.6 局部皮瓣转移

对于中小型眼睑分裂痣，尤其是纵向累及范围在上、下睑皱襞以内，张辰晨等[37]提出在睑缘上下2 mm 行改良切口并设计眼轮匝肌肌皮瓣，对改善术后眶周外观有良好效果。与之相似，Tang 等[38]认为，滑动肌皮瓣可以很好地治疗中小型眼睑分裂痣造成的缺损。当小型眼睑分裂痣位于内眦，可采用内眦部马蹄形皮瓣推进法[20]；
改良菱形皮瓣适合内、外眦区域病变，但仅适合小型眼睑分裂痣[39]；
眼睑中、外侧分裂痣切除后的缺损可用携带眼轮匝肌的斧形皮瓣修复[40]，但王少华等[41]认为，斧状皮瓣对于病变纵径超过上睑高度1/2，横径超过全眼睑宽度2/3 及超出内、外眦者不适用，易致睑裂变形。外眦分裂痣切除后的缺损可用改良风筝皮瓣、横W 形皮瓣或双叶皮瓣修复[42-44]。对于下睑的中型分裂痣，Choi 等[45]利用双蒂皮瓣修复眼睑边缘的缺损，以保持下睑支撑性；
通过耳后取皮植皮方式覆盖双蒂瓣供区缺损，认为皮瓣与切除组织的生理学特性相仿。另外，皮瓣可以充当屏障以防止睑缘被移植皮片牵拉移位。

对于中型眼睑分裂痣，Zhu 等[21]认为局部或邻近皮瓣是最佳选择。眼睑内、中、外侧分裂痣切除后的缺损均可用眼轮匝肌蒂皮瓣修复，在颜色、弹性和厚度上与正常眼睑组织相匹配，并有足够的支撑以防止术后睑外翻[46]。Hu 等[23]在1 例中型眼睑分裂痣的治疗中采用保留睑缘切除上睑病变组织后制作广泛的眶周皮瓣，从眼轮匝肌、颞浅筋膜和浅表肌肉腱膜系统（SMAS）层完全解剖，使用连续的垂直和/或倾斜切口，横向推进双侧眶周皮瓣以在没有张力的情况下关闭缺损，认为这种方法通过使用广泛横向推进的眶周邻近组织，获得具有相似颜色、质地和厚度的最佳美容效果，且供体部位出现并发症的可能性最低。

6.2.7 远位带蒂皮瓣

远位带蒂皮瓣适用于中大型分裂痣切除后的创面修复，主要有双叶颞浅动脉岛状皮瓣、逆行颞浅动脉皮瓣及耳后SMAS 蒂皮瓣。双叶颞浅动脉岛状皮瓣可修复外眦分裂痣切除后缺损[21，47]。Uchinuma 等[48]将颞浅动脉额支的3个终末支命名为前额动脉、中央额动脉和后额动脉，双叶颞浅动脉岛状皮瓣的设计就有赖于其中1～2 支终末动脉。远位皮瓣的优点是大尺寸缺损的单阶段重建。Zhu 等[21]在6 例患者中使用了这些远位皮瓣。反向颞浅动脉（STA）皮瓣的供区来自耳前或耳下区域，颜色与眼睑相似，但厚度大于眼睑组织[49]。STA 顶支、枕动脉和对侧STA 之间的吻合可为皮瓣提供充足的血供[50]。由于蒂长度有限，故只能修复眼睑中部或外侧的大中型缺损，可分为平行皮瓣，同时修复中型上下眼睑缺损，也可与耳后SMAS 蒂皮瓣联合修复大小不一的上下眼睑缺陷[21]。Çöloĝlu 等[47]报道了5 例大型外眦缺损患者采用轴向双叶STA 皮瓣修复。远位皮瓣供体部位的并发症率低，其并发症包括静脉阻塞和部分表皮坏死，以及皮瓣整体体积过大、供体部位瘢痕较长。

6.2.8 睑缘、睑板及结膜的修复

当分裂痣累及睑缘、睑板和结膜，导致角膜刺激，结膜脱垂或眼睑、眼球功能障碍时，必须彻底切除痣组织。病变累及结膜，但同时眼睑病变并未造成角膜损伤时，应沿灰线劈开睑缘，去除结膜面病变，同时保留睑缘完整性[51]。Alfano 等[10]报道了1 例先天性分裂痣涉及上下眼睑皮肤和结膜的病例。去除痣并重建眼睑后，从活检标本中取出剩余的结膜细胞，培养出自体结膜上皮，移植到患者眼睑结膜面，经过6 年随访，移植结膜表现出了良好的相容性。在切除痣组织侵犯的结膜及睑板组织后，可采用睑板结膜瓣或口腔黏膜移植或黏膜-软骨复合移植来修复[47]。Kim 等[52]运用经处理的羊膜进行结膜、眼睑边缘的重建也取得了良好的效果，羊膜支持结膜上皮细胞的分裂和生长，是结膜再生的理想支架，设计的羊膜移植物应比结膜缺损面积大30%，为结膜和睑缘的修复提供充足的组织量，术后6 周观察到完整的结膜再生；
术后随访3 年，结膜面没有瘢痕增厚、干眼症、外翻、角膜擦伤等并发症。Porfiris 等[53]认为，如果眼睑睑板缺损过大，单纯使用皮瓣覆盖会引发眼睑轮廓变形，使用耳后软骨移植物支撑皮瓣，耳软骨的凸度与眼睑正常凸度相配，是良好的移植材料。Kim 等[54]对25 例行眶周缺损重建的患者进行了回顾性分析，认为如果缺损深度局限于皮肤和肌肉，可单独使用眼轮匝肌皮瓣作为移植物，涉及睑板时，复合移植物与眼轮匝肌皮瓣一起使用，眼轮匝肌皮瓣的使用主要有两种形式，即V-Y 推进设计和上下睑转位设计。Jacobs 等[19]认为，使用眼睑边缘烧灼和皮肤切除分期联合治疗眼睑分裂痣，对预防术后睑缘畸形有良好效果。

6.2.9 多阶段重建贯续治疗

手术是治疗眼睑分裂痣最有效的方法，但并不需要一步完成。大多数患者的主要诉求是解决美学问题，因此可以采用各种方法逐步进行治疗，降低并发症。多阶段手术治疗越来越多地用于这种独特而复杂的缺陷，Bayramiçli 等[55]认为多阶段重建手术可以更加灵活地治疗巨大眼睑分裂痣，更好地规划并对先前皮瓣手术进行微小矫正。de Dulanto 等[56]报道了使用头皮皮瓣分期重建治疗大型眼睑分裂痣。Yamamichi 等[57]使用预扩张的颊部延长瓣治疗中等大小的眼睑分裂痣，在分裂痣同侧，通过耳前切口将组织扩张器置入颧骨下SMAS 浅层。组织扩张满意后，行保留睑缘的痣切除，设计沿颞区发际线至下颌缘的切口，使用扩张后的软组织皮瓣修复缺损，术后3 年随访未出现外翻、上睑下垂和溢泪等并发症。眼睑功能和美容外观均取得令人满意的结果，患者在接受随访时表示供区瘢痕可接受。Jia 等[22]的一般指南可用于规划复杂眼睑分裂痣的外科手术计划。在迄今为止最大的73 例病例系列中，他们认为仅涉及眼睑的缺损应通过皮瓣、肌皮瓣和/或皮肤移植的一阶段手术进行重建；
如果变涉及面颊，通常需要使用皮瓣和/或肌皮瓣进行二阶段重建手术；
伴有角膜刺激的睑板受累，可能需要带有睑板结膜瓣的肌皮瓣或自体软骨移植重建[53]；
上下泪小点受累的患者应接受硅胶管植入；
如有球结膜受累，可能需要结膜或口腔黏膜瓣，或自体结膜培养移植。

眼睑分裂痣是一种较为罕见的先天性皮肤异常，几乎均在出生时发现，其发生基于胚胎期上下睑融合阶段和黑色素母细胞迁移过程在时间上的重合，临床诊断较明确。我们建议对大型眼睑分裂痣患儿进行头部核磁检查，以排除神经皮肤黑变病及其他罕见伴发疾病。对眼睑分裂痣治疗方式的选择，除小型眼睑分裂痣可使用CO2激光治疗外，其余均建议手术治疗。对手术时机的选择，建议在儿童学龄前完成。病变累及睑缘时，可尝试通过手术方式切除睑缘以外病变并重建，后期通过CO2激光针对性消融睑缘病变，并坚持术后随访。眼睑分裂痣累及结膜或伴睑缘赘生物时，可行多阶段重建贯续治疗。根据文献报道，眼睑分裂痣恶变率低，但仍有手术后分裂痣复发的报道。