方案将患者分为观察组（n = 53）和对照组（n = 54），其中观察组给予唑来膦酸联合同期放化疗治疗，对照组给予放化疗治疗，观察两组治疗效果、视觉模拟（VAS）评分及不良反应，同时检测治疗前后血清钙和血管内皮生长因子（VEGF）水平。 结果 观察组治疗效果优于对照组（P < 0.05）;观察组和对照组治疗前VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;观察组和对照组治疗后VAS评分较治疗前降低（P < 0.05）;观察组治疗后VAS评分明显低于对照组治疗后（P < 0.05）;观察组和对照组治疗前血清钙和VEGF比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后血清钙和VEGF较治疗前降低（P < 0.05）;且观察组治疗后血清钙和VEGF明显低于对照组（P < 0.05）;观察组和对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 唑来膦酸联合同期放化疗治疗晚期乳腺癌骨转移有较好的临床效果，值得临床使用。
[关键词] 唑来膦酸;同期放化疗;晚期乳腺癌;骨转移;临床效果
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）02（b）-0096-04
[Abstract] Objective To investigate clinical effect of Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of bone metastasis of advanced breast cancer. Methods From January 2016 to January 2018， 107 patients with bone metastasis of advanced breast cancer who were treated in the Jizhong Energy General Hospital of Xingtai Mining Group were selected， and they were divided into observation group （n = 53） and control group （n = 54） according to the treatment plan finally. The observation group was treated with Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy， while the control group was treated with chemoradiotherapy. The therapeutic effect， visual analogue （VAS） score and adverse reactions of the two groups were observed， and serum calcium and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels were detected before and after treatment. Results The curative effect of the observation group was better than that of the control group （P < 0.05）， there was no significant difference in VAS score between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）. The VAS score of the observation group and the control group after treatment were lower those that before treatment （P < 0.05）， the score of VAS in the observation group after treatment was significantly lower than that in the control group after treatment （P < 0.05）. There was no significant difference in serum calcium and VEGF between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）， the serum calcium and VEGF in the observation group and the control group after treatment were lower than those before treatment （P < 0.05）. The serum calcium and VEGF in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P > 0.05）. Conclusion Zoledronic acid combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced breast cancer has good clinical effect， and is worthy of clinical application.
[Key words] Zoledronic acid; Concurrent chemoradiotherapy; Advanced breast cancer; Bone metastasis; Clinical effect
乳腺癌是女性常見的恶性肿瘤，极少发生于男性。北美和欧洲是乳腺癌的高发区域，尽管我国的乳腺癌发病率不如欧美国家高，但近年来呈现出逐年升高和年轻化的趋势[1]。骨转移在晚期乳腺癌患者中比较常见，可引起骨疼痛加剧、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，严重影响晚期乳腺癌骨转移患者的生活质量。全身化疗和局部放疗虽然可在一定程度上抑制乳腺癌病情进展，但不良反应严重，且对骨疼痛的缓解效果并不十分理想[2]。
双膦酸盐类骨改良药物可预防骨转移患者发生骨相关事件，缓解骨转移疼痛程度。唑来膦酸是第三代的含氮膦酸盐，对各种实体瘤骨转移具有一定的治疗作用[3]。有研究发现，唑来膦酸与第一、二代双膦酸盐不同，除了抑制骨破坏作用之外，还具有一定的抗肿瘤作用，可降低骨的肿瘤负荷，抑制骨髓中的肿瘤细胞[4]。本研究探讨了唑来膦酸联合同期放化疗治疗晚期乳腺癌骨转移的临床效果，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年1月～2018年1月在冀中能源邢台矿业集团总医院治疗的晚期乳腺癌骨转移患者107例。根据最终选取的治疗方案将患者分为观察组（n = 53）和对照组（n = 54）。纳入标准：①经活检病理确诊为乳腺癌;②经ECT、PET-CT等证实有骨转移，且可测量;③预计生存期>3个月;④无心肝肾等脏器功能损害;⑤女性患者;⑥患者及家属知情同意。排除标准：①合并有内分泌系统疾病、精神疾病等;②研究前1个月接受过双膦酸盐和放射性核素治疗;③近1年内有外伤性骨折史。两组患者年龄、骨转移类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
对照组给予放化疗治疗，根据影像学检查结果确定放疗部位，设计放疗方案，3 Gy/次，5次/周。化疗方案：第1～14天，口服替吉奥胶囊40 mg/m2，2次/d;第1、8天静脉滴注长春瑞滨25 mg/m2，3周为1个化疗周期。化疗前后给予地塞米松预防过敏、昂丹司琼减轻胃肠道反应。
观察组给予唑来膦酸联合同期放化疗治疗，取唑来膦酸注射液（商品名：天晴依泰，江苏正大天晴药业股份有限公司，规格：4 mg，国药准字H20041346，批号：160102）4 mg加入0.9% 氯化钠注射液100 mL静脉滴注，15 min内滴完。用药前进行皮试，阴性结果可使用。用药后继续给予0.9% 氯化钠注射液250 mL，静脉滴注2 h，并给予苯海拉明或地塞米松抗过敏。每4周注射1次，连续治疗12周。
1.3 检查方法
分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，以3000 r/min转速离心10 min，取上层血清采用离子选择电极法检测血清钙，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清血管内皮生长因子（VEGF）水平，检测仪器为全自动酶免疫分析仪（西班牙DIADNOSTIC GRIFOLS S.A公司，型号：TRITURUS），试剂盒购自南京建成生物工程研究所。严格按照试剂盒说明书要求操作。
1.4 判断标准
①疗效判断：完全缓解（CR）为骨转移病灶消失或钙化;部分缓解（PR）为骨转移病灶最长径之和比治疗前减少≥骨转移;疾病稳定（SD）为骨病灶最大径之和减少程度未达到PR，或增大程度达PD;进展（PD）为骨转移病灶最长径之和比治疗前增加≥骨转移或出现新的病灶。②疼痛判断采用视觉模拟评分（VAS），分数0～10分，分数越高，疼痛越严重。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
治疗后，观察组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.2 两组治疗前后VAS评分比较
两组治疗前VAS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），两组治疗后VAS评分均较治疗前降低（P < 0.05）;且观察组治疗后VAS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
2.3 两组治疗前后血清钙及VEGF水平比较
两组治疗前血清钙和VEGF比较，差异无统计学意义（P > 0.05），两组治疗后血清钙及VEGF均较治疗前降低（P < 0.05）;观察组治疗后血清钙和VEGF明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
2.4 两组不良反应发生率比较
两组恶心呕吐、白细胞降低、血小板降低、脱发、贫血等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。
3 讨论
乳腺癌是由乳腺导管上皮恶变而引起的恶性肿瘤，是一种亲骨性肿瘤[5-7]。乳腺癌骨转移通常发生于术后2年内，脊柱、肋骨、骨盆、长骨近端是常见的骨转移部位[8-9]。由于骨组织的生长环境特殊，具有丰富的血液供应，易导致血行转移[10]。乳腺癌细胞黏附于骨膜后，在细胞黏附因子的作用下促进破骨细胞分化、成熟，造成溶骨性骨吸收，继而引起骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件，给患者造成巨大的身心痛苦，严重影响患者的生存质量[11]。
目前临床对于乳腺癌骨转移的治疗包括全身治疗（化疗、内分泌治疗、骨改良药物治疗）和局部治疗（放射治疗）[12]。同步放化疗是晚期乳腺癌骨转移患者常用的治疗方法，通过化疗药物和放射线杀死或损伤癌细胞，进而抑制癌细胞的增殖[13]。有研究发现，同步放化疗有助于缓解骨转移疼痛程度，降低病理性骨折的发生率[14]。但放化疗药物在杀死癌细胞的同时可导致一系列不良反应，给患者造成了一定的痛苦[15]。
雙膦酸盐类是内生性焦膦酸盐的同分异构体，可选择性地被破骨细胞吸收，抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，进而抑制骨吸收[16]。唑来膦酸是目前双磷酸盐类药物中药理作用最强的一种，可有效抑制破骨细胞的前体细胞，减少破骨细胞对骨小梁的破坏[17]。本研究中采用唑来膦酸联合同期放化疗治疗者的疗效优于仅采用放化疗治疗者，两组治疗后VAS评分均较治疗前降低，采用唑来膦酸联合同期放化疗治疗者治疗后VAS评分低于采用放化疗治疗者。这一结果提示，唑来膦酸联合同期放化疗治疗晚期乳腺癌骨转移具有更好的临床效果，可更好地缓解患者的疼痛感。这可能与唑来膦酸可抑制癌细胞引起的溶骨性病变，抑制疼痛介质释放有关[18]。
VEGF是促进新生血管形成的生长因子，与肿瘤细胞的增殖和转移密切相关[196]。有研究发现，双膦酸盐类药物可抑制VEGF，从而抑制癌细胞增殖、扩散和转移[20]。乳腺癌细胞黏附于骨膜后，在细胞黏附因子的作用下造成溶骨性骨吸收，大量骨钙离子释放入血，继而引起高钙血症[21]。本研究中两组治疗后血清钙和VEGF水平均较治疗前降低，采用唑来膦酸联合同期放化疗治疗者治疗后血清钙和VEGF水平明显低于采用放化疗治疗者。这一结果提示，唑来膦酸联合同期放化疗治疗晚期乳腺癌骨转移有助于抑制溶骨性骨吸收，抑制癌细胞增殖、扩散和转移。这是由于唑来膦酸可抑制形成破骨细胞的前体细胞，抑制破骨细胞破坏骨小梁，不利于癌细胞对骨基质的黏附[22]，这可能是唑来膦酸缓解晚期乳腺癌骨转移引起的骨疼痛，延缓骨相关事件发生的作用机制之一。
有研究发现，双膦盐酸类药物可引起发热、疲乏、骨关节痛、肌痛等流感样症状及恶心、呕吐、消化不良、腹痛等胃肠道反应[23]。本研究发现，两组患者治疗期间的不良反应以恶心呕吐、白细胞降低、血小板降低、脱发、贫血为主，多由放化疗引起。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。这一结果提示，采用唑来膦酸联合同期放化疗治疗并未增加不良反应风险。这可能与唑来膦酸的不良反应与放化疗的不良反应发生重合有关。
综上所述，唑来膦酸联合同期放化疗治疗晚期乳腺癌骨转移有较好的临床效果，值得临床使用。
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（收稿日期：2018-08-15 本文编辑：封 华）
