[摘要] 卵巢癌是常见妇科肿瘤，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。由于卵巢癌早期病变不易发现，且缺乏有效的筛查方法，大部分患者获得确诊时已为中晚期，因此早期诊断对卵巢癌患者故为重要。应用多种血清肿瘤标志物的联合检测能提高卵巢癌诊断准确性，并降低卵巢癌诊断的漏诊率，同时也有助于临床治疗中的疗效评价及预后判断。
[关键词] 血清肿瘤标志物；联合检测；卵巢癌；应用进展
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）04（a）-0023-03
卵巢癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，病死率高，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，占女性生殖系统恶性肿瘤的第三位。卵巢位于盆腔深处，且早期无特异性症状，早期诊断较为困难，大多患者就诊时已为晚期。晚期患者的5年生存率仅为20%～30%[1-2]，并且难以治愈，而早期卵巢癌5年生存率超过90%[3]。因此提高卵巢癌早期诊断率有助于提高患者的生存率[4]。目前有较多的肿瘤标志物应用于卵巢癌的检测，但尚未发现特异性和敏感性都高的肿瘤标志物，为了提高卵巢肿瘤的早期诊断符合率，联合检测肿瘤标志物被广泛应用，且种类很多，临床价值各不相同，本文现归纳总结如下：
1 多种血清癌相关抗原相联合
1.1 癌抗原CA125
癌抗原CA125（cancer antiger 125，CA125）属于IgG类糖蛋白，自1981年首次发现以来备受关注，是卵巢癌生物标志物中发现最早、研究最为透彻的肿瘤标志物[5]。目前CA125仍为卵巢上皮性癌尤其是浆液性癌的首选标志物，其临床应用最广泛。普遍认可的正常（参考）值<35 U/mL（35 kU/L）。在大样本的卵巢癌患者调查中检测显示其敏感性为71%，特异性为98%，对早期卵巢癌敏感性为40%，并有研究表明其在卵巢癌早期患者中CA125升高者仅为20%。因此CA125不能单独用于卵巢癌筛选或早期诊断。
1.2 癌胚抗原
癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）存在于胚胎、胃肠黏膜上皮与一些恶性组织的细胞表面，是一种酸性糖蛋白[6]。血清正常（参考）值为<2.5 μg/L，>5 μg/L应视为异常。CEA并非特异性肿瘤标志物，在消化道肿瘤较常见，但对卵巢上皮性肿瘤较敏感，特别是在卵巢黏液性肿瘤时的阳性率为32.5%，是诊断卵巢黏液性肿瘤较好的肿瘤标志物。
1.3 CA153
CA153为相对分子质量为400×103的多形态上皮糖蛋白，是乳腺癌较为特异性的肿瘤标志物。CA153可存在于卵巢癌患者内，但灵敏度较低为57.1%，特异性为93.3%，单独检测诊断率为84.6%[7]。本CA125、CEA、CA153在临床上已被广泛使用，是应用较长的血清肿瘤标志物，在乳癌、肺癌中已有明确研究。2012年彭文清等[8]对31例卵巢癌、50例卵巢良性肿瘤及42例健康妇女进行CA125、CEA、CA153的检测及联检，研究显示卵巢癌组3项标志物的阳性率有明显升高，且敏感性由单指标CA125的83.9%提高到96.8%，准确性由86.9%提高到91.3%。联合检测准确性比单项检测有所提高，在诊治卵巢癌时将这三项联检，可提高卵巢癌诊断率，减少漏检，提高患者的生存率，降低死亡率，具有重要意义且有助于鉴别诊断，得在临床上应用。
2 CA125联合人附睾蛋白4
人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）基因是近年来发现的一种新的肿瘤标志物，是最早是从人附睾上皮细胞中发现，1999年Schummer M等[9]和Wang K[10]等通过cDNA微阵列分析才发现HE4基因与卵巢癌有关，HE4基因在卵巢癌组织中高表达，但是在正常组织包括卵巢组织中不表达或低表达。HE4诊断卵巢癌的敏感性高达72.9%、特异性达95%[11]。
CA125在检测卵巢癌的灵敏度和特异度不高。Moore RG等[12]的研究显示HE4与CA125在检测卵巢癌时具有互补的效果。柯玲等[13]对3组（48例健康妇女、44例卵巢良性肿瘤及40例卵巢恶性肿瘤）患者的CA125和HE4进行单独及联合检测其敏感性、特异性及阳性检测率，发现HE4、CA125在恶性病变组的水平与正常对照组和良性病变组比较均有显著的升高，HE4和CA125联测诊断卵巢癌的灵敏度为76.4%，阴性预测者为82.3%，与单项检测值相比均升高，研究认为联合检测血清HE4和CA125可提高敏感性和诊断效率，是卵巢良恶性肿瘤诊断的良好指标。宋晓翠等[14]同时对血清HE4和CA125对监测卵巢癌术后复发的效能进行评价，结果显示血清HE4与CA125联合检测对卵巢癌复发的诊断特异度为78.9%的情况下敏感性为92.9%，明显高于CA125（64.3%）及HE4（75%）单独检测，认为血清 HE4 和 CA125 联合检测在卵巢癌术后复发诊断中也具有一定的应用价值。
3 CA125联合间皮素（Mesothelin）
间皮素（Mesothelin）是一种存在于细胞表面的蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇锚于细胞膜，Chang K等[15]研究发现间皮素可能与细胞黏附有关，可能存在分子识别和支持的作用，可能还是细胞信号的受体。其在正常组中表达较少，几乎是不表达，但是当机体发生癌变时，其含会大大增加，Mesothelin尿液中含量在2.7 g/L以上，血清中含量在4.6 g/L以上者为阳性。
血清间皮素作为卵巢癌诊断标志物的研究已有多次报道，王玲[16]研究发现上皮性卵巢癌患者血清及尿液中的 Mesothelin和血清中的CA125含量高于良性肿瘤患者和健康对照组，且在不同疾病阶段患者血清及尿液中的Mesothelin和血清中的CA125含量不同，随着疾病进展，其含量增加。结果显示血清间皮素与血清CA125联合检测诊断卵巢癌的敏感度为96.7%，特异度为95.6%，高于血清间皮素单独检测的灵敏度及特异性。苑中甫等[17]研究结果显示联合检测卵巢癌患者血清、尿液中的间皮素及血清中的CA125诊断卵巢癌的灵敏度及特异性与单一或者任意两者联合检测的灵敏度及特异度相比均具有一定的优势。由此可以看出，内皮素及CA125在上皮性卵巢癌的表达较高，同时与疾病进展有关，可以作为临床上对于卵巢癌的诊断指标，联合检测能为更多的卵巢癌患者带来希望。
4 CA125联合血管内皮生长因子
血管内皮生长因子（VEGF）是一种高度糖基化的碱性蛋白，作为目前作用最强的促血管生长因子之一，对肿瘤血管生成及血管通透性增加有重要的调节作用，能够刺激血管内皮细胞增殖、促进肿瘤血管生成，促进肿瘤增殖、侵袭及转移[18]。有研究显示VEGF 在上皮性卵巢癌组织中表达增高，VEGF 高表达是患者预后的危险因素，但并不是独立的因素。糖链抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是从乳腺癌的肝转移灶中得到一种肿瘤相关糖蛋白，并以其作为免疫原制作的单克隆抗体B及CC识别的糖链抗原。血清CA72-4<6 U/mL为正常（参考）值。异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。
倪铁钧等[19]对VEGF、CA125及CA724进行检测分析，利用ROC曲线评价3种指标单独和联合检测诊断卵巢癌的效能。当对照组设为卵巢良性疾病和健康女性时，CA125的ROC卵巢癌曲线下面积（AUC）0.834大于VEGF（0.792）、CA724（0.711），3项指标联合的AUC是0.921，3项指标联合检测AUC大于单项检测，认为VEGF、CA125、CA724三种指标联合检测能有效提高卵巢癌诊断的准确度，对卵巢癌的早发现、早诊断有重要的临床意义。
5 结语
肿瘤标志物是与肿瘤的生长密切相关的一组蛋白质，是肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质；近年来，应用肿瘤标志物监测卵巢肿瘤的生长状况给临床治疗上带来应用价值。肿瘤标志物检测在临床上已应用多年，但在应用过程中，单指标检测虽然可以诊断出卵巢恶性肿瘤，但存在着特异性不强、灵敏度低等缺点。为了提高对卵巢癌诊断的准确性，临床上常将几项相关的标志物组成联合标志物组。以上研究表明联合检测血清肿瘤标志物敏感性高于单独检测，可提高卵巢癌诊断准确性，并降低卵巢癌诊断的漏诊率。目前联合检测肿瘤标志物的结果没统一性，且还处于初级阶段，有待于进一步研究。
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（收稿日期：2013-01-22 本文编辑：郭静娟）
