病历摘要
患者,男,61岁,因“乏力、头晕4个月,加重伴发热、咳嗽、黑便7天”入院。病人4个月前无诱因出现面色苍白、乏力、疲倦、食欲减退、活动后感心悸、气促,服中药效果欠佳(具体不详),以后渐出现头晕,7天前感发热,体温达38℃伴咳嗽、咳白色痰,黑便成形,1次/日。在我院急诊检查血象示血红蛋白69 g/L,红细胞1.54×1012/L,白细胞2.1×109/L,血小板31×109/L,4个月来体重下降10 kg。无胸痛,无酱油样尿。既往史、个人史、家族史无特殊。
体格检查 体温38℃,脉搏94次/分,呼吸19次/分,血压105/60 mm Hg。发育正常,营养中等,贫血貌,神清,双下肢散在出血点,全身浅表淋巴结无肿大,结膜苍白,巩膜无黄染,镜面舌,颈软,气管居中,甲状腺不大,胸骨无压痛,左下肺可闻及少许湿啰音,心界不大,心率94次/分,心律整齐,各瓣膜未闻及病理性杂音,腹软,无压痛,肝脾未触及,病理反射未引出,双下肢无水肿。
实验室检查 血红蛋白68 g/L,红细胞1.54×1012/L,白细胞2.6×109/L,中性0.80,淋巴0.20,红细胞平均体积138.2 fL,红细胞平均血红蛋白量(MCH)44.2 pg,红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)0.342,血小板41×1O9/L,网织红细胞O.018,血细胞比容(HCT)0.21,尿常规无异常,粪常规:隐血(++),未发现寄生虫卵。酸溶血试验、蔗糖水试验可呈阴性。抗人球蛋白试验(Coombs试验)(-)。红细胞沉降率(血沉,ESR)不增快。抗干燥综合征A(SSA)、抗干燥综合征B(SSB)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(dsDNA)均(-)。X线胸片示:左下肺肺炎。B超示:前列腺增大,肝、脾、胆、双肾无异常。骨髓穿刺示:增生减低,粒系/红系比例为2.1/1,粒系占O.40,见核右移现象,大量中毒颗粒,红系占0.19,可见类巨幼变现象、豪-周小体。未发现巨核细胞,血小板罕见,余未见异常。
入院诊断 贫血待查:再生障碍性贫血?
第一次查房(入院第3天)
实习医师 汇报病史如上。
住院医师 本例特点:①男性,61岁,有乏力、头晕、活动后感心悸、气促等贫血症状;②发热、咳嗽、黑便,皮肤有出血点;③消瘦;④体检贫血貌,舌呈镜面舌,左下肺有湿啰音;⑤辅助检查示:全血细胞减少(红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板均减少),呈大细胞性贫血,红细胞平均体积、MCH明显高于正常值。X线胸片示:左下肺肺炎。第1次骨髓象:增生减低,红系比例正常,但红系具有巨幼样变。未见巨核细胞,血小板少见。余检查无异常。根据上述特点,诊断首先应考虑再生障碍性贫血(简称再障)。但病人镜面舌,大细胞性贫血,骨髓非造血细胞无增多等难以用再障解释,请上级医师指导。
主治医师 同意住院医师归纳的特点,全血细胞减少是指外周血象中,血液的3种有形成分(红细胞、白细胞、血小板)减少,它并不是1种疾病,而是许多种疾病累及骨髓造血或外周血液成分所致。既可由血液病,也可由非血液病引起。
引起全血细胞减少的机制,目前认为可能有下述几种:①病态成分在骨髓中的浸润:常见的疾病,如非白细胞增多性白血病、骨髓异常增生综合征(MDS)、多发性骨髓瘤、骨髓转移瘤、恶性组织细胞增生病、骨髓纤维化等;②造血干细胞先天不足或后天受损:见于先天性的范可尼综合征,后天受损如再生障碍性贫血,分原发性和继发性(继发于放射线照射、药物及化学因素和病毒感染等);③缺乏某种造血原料:见于巨幼细胞性贫血和严重的缺铁性贫血;④血细胞破坏过多:系统性红斑狼疮(SLE)、脾功能亢进、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH);⑤少见的情况:常为多因素引起,见于某些细菌、真菌和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。引起全血细胞减少最常见的疾病是再生障碍性贫血、急性低增生性白血病、MDS、PNH。结合病史分析如下。
再生障碍性贫血 病人有乏力、头晕、活动后感心悸、气促等贫血症状,左下肺肺炎、黑便、皮肤有出血点,全血细胞减少(红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板均减少)。第1次骨髓象:增生减低、红系比例正常,但红系具有巨幼样变。未见巨核细胞,血小板少见。上述症状和实验室检查倾向再障的诊断。但病人有镜面舌,大细胞性贫血,网织红细胞无减少,骨髓红系细胞呈巨幼变,淋巴细胞比例不高,非造血细胞无增加。建议多部位骨髓穿刺排除此病。
急性低增生性白血病 本病多见于老年人,进展缓慢,脏器般多不肿大,外周血可见三系细胞减少,未见或仅见少量原始细胞。骨髓增生常减低,故易与再障相混淆。本例骨髓细胞检查未发现白血病细胞,故可排除急性低增生性白血病。
骨髓异常增生综合征 这是一组源于造血干细胞变异所致的造血功能异常,表现为无效造血的疾病。多见于老年人,临床表现为难治性贫血,外周血可全血细胞减少。骨髓象示:增生活跃,三系异常增生。红系可见巨幼样改变及多核或碎核等畸形。末梢血中出现有核红细胞和巨大红细胞,粒系可呈原始粒细胞增多,成熟粒细胞分叶一过多。颗粒缺如、减少或增多,巨核细胞数目正常或增多,可出现原始、幼稚和小巨核细胞。本例虽有全血细胞减少,红系细胞呈巨幼变,但无三系病态造血。可检测维生素B12浓度或试验性维生素B12叶酸治疗,若有效,可排除此病。
阵发性睡眠性血红蛋白尿 本病为后天获得性红细胞膜异常,即对补体溶血作用异常敏感所致的持续性血管内溶血,在体液偏酸性时最为明显,如睡眠时。临床上有血管内溶血、血红蛋白尿、皮肤黏膜苍白、巩膜黄染、部分发作病人可有轻度肝脾大。本病不仅累及红细胞也可同时累及白细胞及血小板,使白细胞及血小板减少。此种病人血红蛋白尿发作轻重、频度等各病例之间很不相同,其临床表现亦不同,如频发组多只为贫血,而不发作组多呈全血细胞减少且不伴黄疸等。本例虽有全血细胞减少,但网织红细胞计数不高,蔗糖试验、酸化血清试验阴性。可排除此病。
脾功能亢进 临床特点为脾脏肿大,伴有贫血,白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少等症状。骨髓增生活跃或明显活跃伴有不同程度的成熟受阻。可见到分叶核粒细胞减少,巨核细胞成熟障碍等。脾切除后症状得以缓解消失。脾脏大小与血细胞的关系:脾脏大小与血细胞数目并非绝对呈负相关,但总的来说,脾脏越大,脾功能亢进程度亦越重。本例虽有全血细胞减少,但无脾大、骨髓无增生活跃,伴1～3系成熟阻滞,且不能解释大细胞性贫血、镜面舌,故可排除本病。
教授 同意上述分析。如果用常见病不能解释病人的全血细胞减少,应考虑到一些少见、罕见的引起全血细胞减少的疾病。
转移瘤 病人为老年男性,短期内消瘦,体重下降明显,需排除肿瘤性疾病,如前列腺癌、肺癌、胃癌和肾癌等,易发生骨髓转移,外周血中可呈全血细胞减少。贫血程度不一,可分为小细胞低色素或正色素性贫血。白细胞数正常或降低。血小板数大多减低,外周血中可见幼红、幼粒细胞。造成血液学上改变的原因为由于癌转移在骨髓中排挤了正常造血组织,癌细胞摄取一些营养物质亦可引起营养性造血障碍。某些肿瘤引起失血(胃肠道、子宫颈癌等的出血)亦是造成贫血的一个原因。少数病人尚可伴有明显的骨髓纤维化,此外,应用化疗或放疗也是导致血细胞减少的另一因素。由于肿瘤破坏了血液骨髓屏障及体内产生髓外造血,故外围血可出现幼红、幼粒细胞。对无原因的贫血,血象出现幼红、幼粒细胞,特别是有骨骼疼痛时应考虑本病的可能。骨髓穿刺及活体检查等将有助于明确诊断,须行胸部、腹部CT,消化道检查、前列腺检查、骨髓活检排除肿瘤性疾病。
恶性组织细胞病 本病是组织细胞恶性增生性疾病。临床特点为发热,肝、脾、淋巴结多肿大,全血细胞减少。起病多急骤。面色苍白和衰竭症状显著。以发热、贫血、肝脾大多见。进行骨髓、淋巴结或其他组织穿刺物或活检检查,能找到相当数量的恶性组织细胞。本病虽有全血细胞减少,但无发热。肝、脾、淋巴结多肿大,骨髓未找到恶性组织细胞。故可排除。
系统性红斑狼疮 本病是一种自身免疫性疾病。临床早期表现可仅有一个器官受损,如关节、皮肤、血液、肾脏、心脏、肝、脾等,以皮肤、关节多见。但任何器官的症状皆可为本病的早期表现。全身症状以发热为主。晚期可有多器官、系统受累,包括中枢神经系统变化。本病血液学改变以贫血最普遍,半数病人白细胞减少,约1/4病人有全血细胞减少。本病人虽有发热、全血细胞减少,但无多器官系统受累,且老年人,红细胞沉降率不增快,抗SSA、SSB、dsDNA均阴性。可排除此病。
缺铁性贫血 极少数严重病人可出现全血细胞减少,贫血呈小细胞低色素性贫血:红细胞平均体积<80 fL,红细胞平均血红蛋白量<26 pg,红细胞平均血红蛋白浓度<0.31;红细胞有明显低色素形态;骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失,铁粒幼红细胞<15%,血清铁蛋白14 μg/L。但本例是大细胞性贫血,骨髓有巨幼红细胞增多,故缺铁性贫血的可能性不大。
巨幼细胞性贫血 贫血是常见症状,发病缓慢,但血红蛋白降至一定临界值时贫血发展速度显著加快,来诊时大多呈现中、重贫血。约20%的病人表现为全血细胞减少。老年人可达50%。感染发生率为14%～86%,一些病人有明显出血。多伴消化道症状,如食欲欠佳、恶心、腹胀、腹泻,并有舌痛、舌质红、舌乳头萎缩或消失,表面光滑。
维生素B12缺乏时可有神经系统症状,如脊髓后侧束变性,表现为下肢对称性深部感觉和振动感消失,严重者出现共济失调、步态异常。亦可出现周围神经病变和精神抑郁症状。叶酸缺乏可引起情感改变。红细胞呈大卵圆形改变,红细胞平均体积>100 fL,中性粒细胞分叶过多,5叶者>5%或6叶者>1%,骨髓有核细胞增生,“核幼浆老”的巨幼红细胞>10%。而本例具有全血细胞减少、镜面舌、大细胞性贫血,骨髓有巨幼红细胞增多等特征与该病符合。
为明确诊断,建议作如下检查:①检测维生素B12、叶酸浓度、铁蛋白测定;②换部位骨髓穿刺、骨髓活检;③必要时可用维生素B12、叶酸试验性治疗。
第二次查房(入院第10天)
住院医师 按照教授查房意见,我们给病人检查铁蛋白573 μg/L(正常值16～323 μg/L),维生素B12为0(正常值187～1 059 ng/L),叶酸5.5 pg/L(正常值2.9～18.7 pg/L)。钡剂灌肠:结肠未见器质性病变。胃镜:慢性胃炎,幽门螺杆菌(-)。胸、腹部CT:未见肿瘤病灶。第2次骨髓片示:增生活跃,粒系/红系比例为2.1:1,粒系占0.40,见核右移现象,大量中毒颗粒,红系占0.29,可见类巨幼变现象,豪-周小体。巨核细胞4个,血小板少见。骨髓活检示:造血面积不少。甲状腺功能正常。根据目前资料,该病例能否确诊,请老师指导。
教授 本例可以诊断为巨幼细胞性贫血,诊断标准:①贫血症状。②多伴消化道症状,如食欲欠佳、恶心、腹胀、腹泻,并有舌痛、舌质红、舌乳头萎缩或消失,舌表面光滑。③维生素B12缺乏时可有神经系统症状,如脊髓后侧束变性,表现为下肢对称性深部感觉和振动感消失,严重者出现共济失调、步态异常,亦可出现周围神经病变和精神抑郁症状。叶酸缺乏可引起情感改变。④血细胞形态红细胞呈大卵圆形改变,红细胞平均体积>100 fL,伴缺铁时细胞中心淡染白细胞和血小板常减少,中性粒细胞分叶过多,5叶者>5%或6叶者>1%,骨髓有核细胞增生,“核幼浆老”的巨幼红细胞>10%,应注意这类细胞在用叶酸或维生素B12治疗24小时后即可消失。⑤血清叶酸浓度<6.91 mmol/L(<3 ng/ml),红细胞叶酸浓度<227 mmol/L(100 ng/ml)(放射免疫法测定)是诊断叶酸缺乏症的重要指标。⑥血清维生素B12浓度(放射免疫法)<74 pmol/L(<100 ng/ml)是诊断维生素B12缺乏的重要指标,维生素B12吸收试验(Schilling试验)可确定维生素B12缺乏的原因。⑦诊断性治疗叶酸100 μg口服或维生素B12 5 μg肌内注射,1次/日,共10天,如用药4～6日后网织红细胞上升,有助于相应诊断。本例病人有全血细胞减少,贫血呈大细胞性,骨髓有巨幼红细胞增多,检测维生素B12为0,故可诊断为维生素B12缺乏的巨幼细胞性贫血。
住院医师 为什么巨幼细胞性贫血会表现为全血细胞减少?本病的治疗及预后请老师指导。
主治医师 巨幼细胞性贫血约80%病人主要表现为单纯贫血,但也有20%的病人以全血细胞减少为首发表现,50%的老年病人表现为全血细胞减少。可能是与叶酸或维生素B12严重缺乏导致粒系、红系、巨核系细胞生成障碍有关,另一方面骨髓呈增生象,与存在无效性红细胞、粒细胞和血小板生成(髓内溶血)也有关。
本病的治疗:①病因治疗:祛除病因,治疗原发病。改变不合理的饮食结构和烹调习惯,婴幼儿要及时添加辅食,孕妇应鼓励多食新鲜蔬菜和动物蛋白质或强化食品,治疗胃肠道疾病。停用对氨基水杨酸钠、新霉素等影响维生素B12吸收的药物,对长期口服苯妥英钠、避孕药者可给予叶酸预防性治疗。②补充治疗:维生素B12的补充。一般营养不良性维生素B12缺乏者可给予维生素B12 100 μg,肌内注射,1次/日,2周后改为每周2次,共4周或直到血红蛋白恢复正常,以后宜100 μg,1次/日,维持治疗至病因被祛除,有神经系统症状者剂量应稍大,但神经系统症状>1年者难以恢复。缺乏内因子所致的恶性贫血和全胃切除者需终身维持治疗。维生素B12无明显不良反应,偶见过敏反应。在治疗过程中因血细胞大量增多,细胞外钾转移到细胞内,血钾可突然降低,故应预防性补充钾盐。亦有报道,在用药过程中出现血小板性血栓栓塞和尿酸升高导致肾脏损害的情况,应予重视。维生素B12治疗后如疗效欠佳,要考虑合并缺铁以及维生素B1、维生素B6、维生素C缺乏的可能。叶酸缺乏者予叶酸5 mg口服,3次/日,直至血象恢复正常。肠道吸收不良者可用甲酰四氢叶酸钙(CF,亚叶酸钙)3～6 mg,肌内注射,1次/日,直至贫血和病因被纠正。应用叶酸拮抗药如大剂量甲氨蝶呤治疗急性白血病时,为预防叶酸缺乏,应在用药后2～6小时开始给予CF 6～12 mg,肌内注射,每6小时1次,共3天。
上述用叶酸或维生素B12治疗有效者在用药后48～72小时网织红细胞开始上升,1周时达到高峰,接着血红蛋白开始升高,2周内白细胞和血小板恢复正常,4～6周血红蛋白恢复正常。
值得注意的是,叶酸缺乏与维生素B12缺乏常常互相影响,同时存在,如叶酸缺乏性贫血中约1/3病人伴维生素B12缺乏,这种情况如仅用叶酸治疗血象可能改善,但神经系统损害会加重。故有人主张巨幼细胞性贫血在不能确定是何种因素缺乏时,联合应用叶酸和维生素B12效果可能更好。预后:巨幼细胞性贫血明确诊断后给予相应补充,可治愈。
最后诊断
巨幼细胞性贫血。
后记
病人自确诊之日起给予维生素B12 500 μg,肌内注射,1次/日,1周左右血小板、白细胞恢复正常,血红蛋白渐上升,1周后改为隔日1次。第20天血红蛋白完全恢复正常。以后每周肌内注射2次,以增加储备。
专家评析 对于不典型巨幼细胞性贫血,当与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征不易鉴别时,注意细胞形态学改变,如外周血涂片及骨髓中出现巨红细胞及巨幼红细胞是诊断本病的重要参考;血清叶酸及B12测定具有确定诊断的意义;叶酸(或)维生素B12治疗有效具有鉴别诊断的作用。
