张颖 徐意 李红凯 金孝博 严玉萍 谯凤英
小儿鼻炎是儿童耳鼻咽喉科的常见病、多发病，以鼻塞（交替性或持续性）、流涕（清或浊涕）为主要症状，常伴有头胀头痛、耳鸣耳闭等症[1]。通常以发病急缓和病程长短为依据，可划分为急性鼻炎、慢性鼻炎以及过敏性鼻炎。
小儿单纯性鼻炎是急性上呼吸道感染未经彻底治疗，迁延不愈所导致的并发症。鼻炎的持续发作时，由于鼻塞而出现头痛、头晕、失眠、记意力减退、注意力分散等症状，会给小儿的学习、身心健康带来不利影响。
小儿鼻炎片是北京同仁堂的原研药，其处方来源于20 世纪70年代的北京友谊医院，在临床上应用历史近50 载。作为市场上唯一一种专用于治疗小儿鼻炎的中成药，因其应用安全、疗效确切、质量稳定、使用方便，被收入国家医保目录及多省市医保药目录内。为进一步考察小儿鼻炎片治疗小儿慢性单纯性鼻炎的临床疗效和安全性，以辛夷鼻炎丸为对照的随机多中心临床试验在以天津中医药大学第一附属医院为组长单位的多家单位同时启动并实施。
本病例来源于天津中医药大学第一附属医院、湖南省中医药大学第一附属医院、黄冈市中心医院、荆州市中医医院、济宁医学院附属医院、邯郸市中医院、淄博市中心医院、廊坊市中医医院、潍坊市中医院、漯河市中医院共10 家医院，320 例小儿慢性单纯性鼻炎，采用区组随机化方法，分为观察组240 例，对照组80 例。
2.1 符合慢性单纯性鼻炎的诊断标准者。标准参照《耳鼻咽喉头颈外科学》[1](田永泉主编，人民卫生出版社，2013年第8 版)的有关内容制定：发病特点为鼻腔黏膜肿胀、分泌物增多、无明确致病微生物感染、病程持续数月以上或反复发作。症状：（1）鼻塞：①间隙性：白天、夏季、劳动或运动时减轻，夜间、静坐、寒冷时加重；
②交替性：变换侧卧方位时，两侧鼻腔阻塞随之交替。居下位的鼻腔阻塞，居上位者则通气。（2）多涕一般为黏液涕，继发感染时可有脓涕；
有时可有头痛、头昏、咽干、咽痛；
闭塞性鼻音、嗅觉减退、耳鸣和耳闭塞感不明显。（3）检查（前鼻镜检查）：①鼻腔黏膜充血，下鼻甲肿胀，表面光滑，柔软，富于弹性，探针轻压之凹陷；
探针移开后立即复原，对减充血剂敏感；
②分泌物较粘稠，主要位于鼻腔底、下鼻道或总鼻道。
2.2 符合肺经风热证的中医证候诊断标准者。标准参照《中医耳鼻喉科病证诊断疗效标准》（中医药管理局，标准号：ZY/T 001.6-1994）制定：主症为流涕多色白或微黄、鼻塞；
次症为头痛、咳嗽、咳痰；
鼻镜检查可见鼻黏膜充血，鼻甲肿大；
舌苔薄白，脉浮数。凡具备主症全部以及“次症或检查”任意一项，结合舌脉方可诊断本证型。
2.3 年龄为3~10 岁者；
2.4 受试者及其监护人签署知情同意书者。
3.1 萎缩性鼻炎、药物性鼻炎、变异性鼻炎等慢性鼻炎症者。
3.2 一周内使用（包括口服及外用）抗鼻炎药、同类功效的中药、或同类治疗作用的非药物疗法（例如针灸、理疗等）者。
3.3 合并有心、脑、肺、肝（ALT≥1.5 倍正常值上限）和造血系统等严重原发性疾病的患者；
3.4 对方案中使用的药物过敏，或者过敏体质者；
3.5 研究者预计依从性差或不能配合者；
3.6 1 个月内参加过其他临床试验者。
观察组：小儿鼻炎片，口服，3~5 岁的儿童每次服3 片，6~10 岁每次服用5 片，1 日3 次；
辛夷鼻炎丸模拟剂，口服，3~5 岁儿童每次14 粒（成人单次用量的1/3），6~10 岁每次20 粒（成人单次用量的1/2），1 日3 次。
对照组：辛夷鼻炎丸，口服，3~5 岁儿童每次14粒（成人单次用量的1/3），6~10 岁每次20 粒（成人单次用量的1/2），1 日3 次；
小儿鼻炎片模拟剂，口服，3~5 岁的儿童每次服3 片，6~10 岁每次服用5片，1 日3 次。
合并用药规定：合并感染时可用抗感染治疗；
除方案规定的药物外，试验期间禁止使用其他治疗慢性鼻炎的中、西药物及其他疗法。
对患儿于0d、28d 进行疾病症状和检查结果的评价，填写《慢性单纯性鼻炎疾病症状和检查结果评分表》。
安全性观测：可能出现的不良反应，用药后随时观察、一般体检项目、血常规（RBC、WBC、Hb、PLT）、尿常规+沉渣镜检（尿蛋白、尿比重、白细胞、红细胞、管型、上皮细胞）、肝功能（ALT、AST、TBil、GGT、ALP）、肾功能（Scr、BUN）、心电图等。
6.1 主要疗效指标
疾病疗效愈显率，根据“慢性单纯性鼻炎疾病症状和检查结果评分表”中所有项目的评分评定，标准如下：
①治愈：症状消失，鼻镜检查结果正常；
②显效：症状、鼻镜检查结果减分率≥50%；
③有效：症状、鼻镜检查结果减分率＜50%；
④无效：症状、鼻镜检查结果无改善或加重。
注：计算公式(尼莫地平法)为：[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%；
愈显率=痊愈率+显效率。
6.2 次要疗效指标
中医证候疗效评价采用“慢性单纯性鼻炎疾病症状和检查结果评分表”中主症及次症项评分评定，标准如下：
①临床痊愈：中医证候积分减少≥95%；
②显效：中医证候积分减少≥70%；
③有效：中医证候积分减少≥30%；
④无效：中医证候积分减少＜30%。
注：计算公式（尼莫地平法）为：[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。
单项症状（鼻塞、鼻涕，头痛、咳嗽、咳痰）、鼻镜检查结果疗效判定标准如下：
①消失：单项症状或鼻镜检查结果降低为0分；
②改善：单项症状或鼻镜检查结果计分降低一个或两个级别；
③不变：单项症状或鼻镜检查结果无改善或加重。
对定量数据，描述例数、均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数（Q1）、下四分位数（Q3）、95%置信区间（95%CI）。各处理组间的比较，采用t 检验。若考虑协变量的影响，根据数据类型的不同，采用协方差分析。
对定性数据，描述各种类的例数及其所占的百分比。计数资料各处理组组间的比较，用χ2检验、Fisher 精确概率法；
等级资料整体间比较，采用Wilcoxon 秩和检验。若考虑到中心或其他因素的影响，采用CMH χ2检验或Logistic 分析。时序资料，采用log-rank 检验。
所有统计计算均用SAS v9.2 统计分析软件进行，假设检验均采用双侧检验，除特别说明外，各组间比较检验水准α=0.05。
观察组240 例，后因故脱落1 例，故观察组239例，对照组80 例。入选时两组病例在性别、年龄、病程、病情程度、中医证候、西医体征及实验室指标方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
治疗28d 后，观察组痊愈率为10.88%、显效率为56.49%，愈显率为67.36%；
对照组痊愈率为10.00%、显效率为55.00%，愈显率为65%。考虑中心因素影响，两组疾病疗效的等级疗效、愈显率的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 慢性单纯性鼻炎（肺经风热证）总疗效比较（例，%）
中医证候疗效：治疗28d 观察组中医证候疗效痊愈率为17.99%，显效率35.15%，愈显率53.14%；
对照组中医证候疗效痊愈率12.50%，显效率33.75%，愈显率46.25%。考虑中心因素影响，两组中医证候疗效的等级疗效、愈显率的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组中医证候积分和治疗前后自身变化情况比较，差异均有显著统计学意义（P＜0.05）。
表2 慢性单纯性鼻炎（肺经风热证）中医证候疗效比较（例，%）
中医单项症状：治疗28d 单项症状疗效总改善率：鼻塞观察组为79.92%、对照组为81.25%；
鼻涕试验组为81.17%、对照组为80.00%；
头痛观察组为73.03%、对照组为81.84%；
咳嗽观察组为78.22%、对照组为73.91%；
咳痰观察组为78.86%、对照组为78.95%。单项症状疗效总改善率的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
鼻镜检查：治疗28d 鼻镜检查结果总改善率：黏膜肿胀观察组为73.32%、对照组为69.12%；
黏膜充血观察组为65.91%、对照组为60.87%；
鼻甲肥大观察组为60.48%、对照组为55.88%。鼻镜检查结果疗效的总改善率两组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
严重不良事件：本试验未发生死亡事件，未发生严重不良事件。
不良事件：观察组入组240 例，其中5 例发生5例次不良事件，发生率为2.08%，包括上呼吸道感染、尿常规白细胞计数增高、恶心；
对照组入组80例，发生1 例1 例次的不良事件，发生率为1.25%，不良事件为恶心。两组间不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。不良事件严重程度均为轻度。不良反应：不良反应试验组未发生，对照组发生1 次1例次，发生率1.25%，不良反应为恶心。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
临床试验过程中，共脱落病例16 例，脱落率为5%。
近年来，由于空气污染等问题，儿童鼻炎发病率逐年上升，严重影响患儿的生活质量甚至生长发育。在西医对于变应性鼻炎的治疗中，给患儿使用糖皮质激素出现副作用的可能性很大，而对慢性单纯性鼻炎多采取手术方法治疗，导致病程长、疾病迁延不愈，对患儿的身心发展会造成很大的不利影响。故如何缩短病程、减轻患儿痛苦和家长负担仍然是患儿家长、临床医生关注的问题。故本研究采用随机、双盲、双模拟、多中心临床研究，评价小儿鼻炎片对小儿慢性单纯性鼻炎的作用，以求其在治疗儿童慢性单纯性鼻炎上提供确定证据。治疗前，两组受试者人口学资料(年龄、年龄段、身高、体重，性别、民族、等)、疾病相关资料(既往史、过敏史、疗前用药、体格检查等)、有效性基线资料(基线的疾病积分和评分、中医证候积分和、单项症状和鼻腔检查结果评分)等组间差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
在本次临床试验选择对照药时，因用于儿童鼻炎的相同功效药品缺如，故在众多成人药品中选择了与小儿鼻炎片功能主治类似的辛夷鼻炎丸作为对照药。本试验将疾病疗效愈显率作为主要疗效指标，观察组与对照组组内治疗前后变化差异均有统计学意义，表明小儿鼻炎片和辛夷鼻炎丸治疗小儿鼻炎均有良好的疗效。
从本次观察组间比较结果看，观察组疾病疗效愈显率为67.3%，对照组为65%，两组具有一定的差异，但此差异不显著，未显示出统计学意义。既往研究[2]显示，辛夷鼻炎丸治疗成人慢性鼻炎的疾病疗效愈显率为68%，这与本次研究结果相差无几，表明本次结果可信度高。另外，在中医证候疗效和鼻镜检查结果（黏膜肿胀、黏膜充血、鼻甲肥大）方面，试验组疗效略高于对照组表明两组具有；
但此差异不显著。
本试验小儿鼻炎片与辛夷鼻炎丸疗效接近，分析考虑如下：
①小儿鼻炎片与辛夷鼻炎丸功能主治各有侧重，短期使用疗效接近。小儿鼻炎片主要成分为藁本、防风、白芷、苍耳子（去刺炒）、蓼大青叶、蒲公英、升麻、甘草等，功效主治为：散风，清热，用于小儿慢性鼻炎。辛夷鼻炎丸主要成分为辛夷、薄荷、紫苏叶、广藿香、苍耳子、鹅不食草、板蓝根、山白芷、防风、鱼腥草、菊花、三叉苦等，功能主治为：祛风宣窍、清热解毒，用于风热上攻、热毒蕴肺所致的鼻塞、鼻流清涕或浊涕、发热、头痛；
慢性鼻炎、过敏性鼻炎、神经性头痛见上述证候者。两种成药均有通窍祛风的药物，辛夷鼻炎丸药味组成较多，祛风、清热的作用都较强，而小儿鼻炎片以散风为主，清热为辅，均适于慢性单纯性鼻炎(肺经风热证)的治疗，短期使用疗效接近。②本次试验的受试者整体年龄偏小，可能存在病情反馈不准确问题。本试验入组患儿平均年龄均为7 岁左右，对自身病痛的表达能力与成人相比较差，本试验有效性评价指标包含鼻塞、鼻涕、头痛等主观症状评价，病情反馈不准确影响研究者对于病情和疗效的判断。
小儿鼻炎片方中藁本、白芷、防风祛风除湿；
苍耳子宣通鼻窍；
蓼大青叶；
蒲公英清热解毒；
升麻升举阳气，引药入经；
甘草调和诸药———诸药合用，清热散风、宣通鼻窍，能改善由于“肺经风热”证而出现的鼻塞、头痛、流涕、打喷嚏等症。由于小儿慢性单纯性鼻炎病程较长，患儿往往需要长期用药，考虑到小儿脏腑娇嫩、形气未充，治疗肺系疾病应中病即止，不宜长期过用宣发、苦寒之药，小儿鼻炎片组方较为温和。且该品种用法用量明确，依据年龄划分，能够有效避免使用成人药的用药剂量不合理等问题，降低小儿用药风险，小儿长期使用安全。
