[摘要] 目的 探讨盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗中、重度阿尔茨海默病（AD） 的临床疗效及安全性。 方法 将86例AD 患者随机分为盐酸美金刚联合多奈哌齐组（实验组）和多奈哌齐组（对照组），在治疗前、治疗后24周末分别利用简易智能状态检查（MMSE）评分量表、AD评估量表-认知部分（ADAS-cog）、日常生活能力（ADL）量表和神经精神症状问卷（NPI）评估。 结果 实验组和对照组在治疗前后ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE差异均有统计学意义（P<0.01），实验组的NPI评分变化高于对照组（P<0.05）。两组不良反应事件发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 实验组和对照组对AD认知功能均有改善，但前者对NPI的改善更明显，两组治疗均具有良好的安全性。
[关键词] 盐酸美金刚；多奈哌齐；阿尔茨海默病
[中图分类号] R749.16[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）18-0042-03
Clinical research of memantine and donepezil on the treatment of moderate and severe Alzheimer’s disease
MI Qu1 DIWU Yongchang2
1.Department of Psychiatry，the Third People"s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2. Brain Department，Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine，Shanxi University of Chinese Medicine，Xi’an712046，China
[Abstract] Objective To discuss the effects and security of memantine and donepezil in the treatment of moderate to severe Alzheimer’s disease（AD）. Methods Eighty-six AD patients were randomly divided into two groups， the observation group was treated by memantine and donepezil， while the control group was treated by donepezil. The mini-mental state examination（MMSE）， ADAS-cog， ADL， NPI were used to evaluate the clinical effects before and after treatment 24 weeks. Results The scores of ADAS-cog，ADL，NPI and MMSE were great significant（P<0.01） in two groups before and after the treatment， the changes of NPI scores in the observation group were significantly higher than in control group （P<0.05），but the adverse reaction of two groups had no significantly difference（P>0.05）. Conclusion Both of the two groups have clinical effect on treatment of AD，but memantine and donepezil is better efficacy than donepezil in NPI， and they are all safe.
[Key words] Memantine； Donepezil； Alzheimer′s disease
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） 是目前最常见的老年期痴呆疾病，现已成为国际上严重威胁老年人群生命健康的主要疾病之一[1，2]。痴呆的精神行为症状（BPSD）决定患者及其照料者的生活质量，是照料者的主要应激来源，已成为目前痴呆患者住院的主要原因[3，4]。目前为止，胆碱脂酶抑制剂（ACHEI）已被成功用于治疗AD ，而其中多奈哌齐已被证实具有较好的临床疗效[5]。盐酸美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（NMDA），近年来已成为抗AD一线用药[6]，被广泛用于治疗AD ，目前认为它能够一定程度上改善AD患者的日常生活能力及运动功能[7]。本研究采用随机对照的方法观察单用盐酸多奈哌齐与盐酸多奈哌齐联用盐酸美金刚治疗中、重度AD的有效性及安全性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2010年1月～2012年6月我院住院患者 86例，其中男32例，女54例，平均年龄（76.22±4.22）岁，随机分为两组， 各43例。24周后研究组脱落1例；对照组脱落1例，研究组男14例，女29 例，平均年龄（74.0±6.7） 岁，文化（6.5±4.6）年，ADAS-cog（41.2±7.9）分，ADL（40.8±5.8）分，NPI（10.6±3.7）分，MMSE（10.7±2.8）。对照组男19 例，女24例，平均年龄（74.3±6.7） 岁，文化（7.4±5.0）年，ADAS-cog （41.7±8.2）分，ADL（41.1±7.6）分，NPI（12.9±5.7）分，MMSE（11.0±2.7）。两组年龄、性别、文化及基线时ADAS-cog、ADL、NPI、MMSE评分均无显著性差异（P > 0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①年龄50～80周岁；②符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-Ⅳ R）的痴呆诊断标准，同时符合美国神经病学、语言障碍和卒中研究所AD和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）制定的可能或很可能AD的诊断标准；③简易智能量表（MMSE）评分≤15分；④Hachinski缺血量表（HIS）评分≤4分；⑤出现认知功能障碍和日常生活能力下降至少6个月；⑥患者（本人或家属、监护人等照料者）自愿参加本试验，并同时签署知情同意书。
排除标准：①排除AD以外的其他痴呆性疾病。②明显抑郁症患者。③有严重心、肝、肾功能障碍及癫痫等不稳定性疾病。④对盐酸多奈哌齐及盐酸美金刚过敏者。
1.3 方法
盐酸多奈哌齐〔商品名：安理申，卫材（中国）药业有限公司生产〕由日本卫材制药有限公司提供，5 mg/片。盐酸美金刚（商品名：易倍申，丹麦灵北药厂生产）由丹麦灵北制药有限公司提供，10 mg/片，用药时间为24周。研究组起始剂量为盐酸多奈哌齐5mg/d和盐酸美金刚5 mg/d，4周后将盐酸多奈哌齐加至10 mg/d，盐酸美金刚加至10 mg/d，一直保持该剂量至观察结束。对照组起始剂量为盐酸多奈哌齐5 mg/d，4周后加量至10 mg/d，一直保持该剂量至观察结束。每日剂量均为1次服用。观察期间不合用其他促智药。
1.4 疗效指标
主要疗效指标为AD评估量表-认知部分（ADAS-cog）、简易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要疗效指标为神经精神症状问卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于评定患者认知功能，主要包括记忆、注意、语言、定向、视空间、理解和操作能力等12个项目，可有效评估患者认知功能障碍的严重程度，其评分范围为0～75分，分数越低说明认知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的认知功能，主要包括时间定向力、地点定向力、瞬时记忆、计算力和注意力、短时记忆、语言和结构等认知功能，共30项，其评分范围为0～30分，分数越高说明患者认知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活动能力，共20项，其评分范围为20～80分，分数越低说明患者生活能力越好。NPI量表评价患者的精神行为症状，主要包括幻觉、妄想、易激惹、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、情绪不稳、异常运动行为、睡眠和饮食等12项，分数越高说明患者精神行为症状越严重。在治疗前、治疗24 周末分别进行量表和临床疗效评定。
1.5统计学方法
采用SPSS11.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料用χ2检验，多组均数两两比较采用q检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评定
表1结果表明，两组药物治疗对患者均产生了一定效果，表现为ADAS-cog、ADL评分均下降，而NPI、MMSE评分均上升，提示采用药物治疗对AD均具有一定的治疗效果；另从两组间比较来说ADAS-cog、ADL研究组分值比对照组低，NPI、MMSE研究组分值比对照组均高，且二者比较差异显著（P<0.001），提示研究组（盐酸美金刚+多奈哌齐治疗）疗效可能优于对照组（多奈哌齐治疗）。组间比较，两组治疗终点NPI评分变化的比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。研究组的NPI评分变化高于对照组。两组间ADAS-cog、ADL、MMSE评分差异无统计学意义（P > 0.05）。
表1 两组治疗前后各量表评分比较（x±s，分）
注：a联合盐酸美金刚组基线与24周比较；b盐酸多奈哌齐组基线与24周比较
表2 两组治疗后各量表评分变化的比较（x±s，分）
2.2 安全性评价
研究组不良事件发生率为30.2%，对照组为25.6%，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反应发生率在正常范围，二者差异不显著，提示两者均可安全用药，安全性能均达标。见表3。
表3 两组主要不良事件发生情况比较
3 讨论
盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物[9]，它能够可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用[10]。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用[11]， 大量临床研究证明其对AD 治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD 的首选药物[12]。精神行为症状（BPSD）具体发生机制目前仍未弄清[13]，相关研究表明兴奋性氨基酸（ EAA） 能导致神经兴奋性中毒死亡[14]，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA 的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。
盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，早期主要用于治疗帕金森病和脑器质性疾病[15]，近年来已被广泛用于治疗AD[16，17]，目前其治疗BPSD 的可能机制如下：①抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低脑脊液中磷酸化Tau 蛋白的浓度；③能够调整中枢神经递质的平衡；④增加边缘皮质脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度。盐酸美金刚能够通过上述机制发挥作用，从而改善痴呆患者的日常生活能力和运动功能，其有效性亦得到大量临床研究的证明。
美国精神病学会（APA）在AD诊疗指南中指出：联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI可让患者更有效获益，研究显示两者联合应用有相互增效的作用。Gauthier等进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，观察了盐酸多奈哌齐与盐酸美金刚在治疗中重度AD中联用的效果。共有404例MMSE评分在5～14分中、重度AD患者参加，在盐酸多奈哌齐治疗方案中分别加入盐酸美金刚或安慰剂，其中盐酸美金刚的用量由5 mg 逐渐增加到20 mg/d，结果24周后联合盐酸美金刚治疗组患者的认知程度、行为能力、日常生活能力和总体评价均比单用盐酸多奈哌齐有显著改善，联用时两者的药代动力学参数均无明显改变，说明两者联用在治疗中重度AD上有一定优势。近几年国内外临床研究显示，盐酸美金刚安全且耐受性好，但盐酸多奈哌齐类的胆碱酯酶抑制剂常见胃肠道不良反应，二者联用副作用是否加剧也是必须考察的问题。
本文通过ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表评分的方式，对盐酸美金刚联用多奈哌齐对比单用多奈哌齐组在中、重度阿尔茨默病的疗效进行对比研究，结果显示ADAS-cog、ADL、MMSE量表评分两者均无显著差异（P>0.05）， 但治疗后的联用药物组在神经精神症状问卷（NPI）评分（5.9±2.8）分低于单用多奈哌齐组的（10.7±2.1）分，提示盐酸美金刚联用多奈哌齐对阿尔茨默病精神改善方面可能优于单用组；另外根据不良反应结果，两组药物均不良反应较少，且差异不显著（P>0.05），提示药物联用后副作用方面仍然未有较大的改变，副作用较少，可以安全使用。
综上，盐酸美金刚联用多奈哌齐对中、重度阿尔茨海默病疗效优于单用多奈哌齐组，且毒副作用较少，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1]陈名道. 降低胰岛素抵抗药物与 IGF-Ⅰ——治疗阿尔茨海默病另辟蹊径[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2013， 29（1）： 41.
[2]程青格， 龚其海. 阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展[J]. 遵义医学院学报， 2013， 36（6）：87.
[3]廖晓艳， 牧本清子， 山川みやえ， 等. 阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者夜间徘徊行为的比较[J]. 中华老年医学杂志， 2013， 32（1）： 28-32.
[4]杨华， 章健民， 倪建良， 等. 精神科老年患者的住院时间与成本[J]. 中国心理卫生杂志， 2013， 27（11）： 815-819.
[5]朱宁， 林继宗， 陈庆状， 等. 石杉碱甲的抗炎作用及其对大鼠神经干细胞的保护作用[J]. 中国病理生理杂志， 2013， 29（7）： 1160-1164.
[6]章磊，徐兰霞，徐建国，等. 四种治疗阿尔茨海默病药物的比较评价[J]. 世界临床药物， 2013， 34（1）： 59-63，67.
[7]吴盛各， 李阳， 魏文峰， 等. 丁苯酞联合美金刚治疗阿尔茨海默病精神行为异常的临床研究[J]. 西南国防医药， 2013， 23（6）： 619-621.
[8] 曹雯炜， 张丽， 钟根龙， 等. 美国痴呆最新药物治疗临床操作指南[J]. Chin J Stroke， 2008， 3（6）： 424.
[9]胡德荣. 盐酸多奈哌齐与尼莫地平治疗血管性痴呆认知功能损伤疗效分析[J]. 中国实用神经疾病杂志， 2013， 16（20）： 35-36.
[10]赵建法，陈升东，乔莉霞，等. 盐酸美金刚治疗帕金森痴呆的近期临床效果观察[J]. 中华临床医师杂志 （电子版），2013，7 （13）：6100-6102.
[11]范丽伟. 丙戊酸镁缓释片联合盐酸多奈哌齐胶囊改善老年性痴呆患者认知行为的疗效观察[J]. 成都中医药大学学报， 2013，36（2）：32.
[12]胡昔权. 脑卒中后认知障碍评估与康复[J]. 中国实用内科杂志，2013，33（8）： 598-601.
[13]张驰，张丛，张敬军. 脑胶质瘤致癫痫的研究[J]. 国际肿瘤学杂志，2013，40（6）： 440-443.
[14]兰烨荣，刘素香，张铁军，等. 细辛醚的研究进展[J]. 现代药物与临床， 2013， 28（2）： 40.
[15]樊哲铭. 盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗帕金森痴呆的临床对照分析[J]. 中国社区医师： 医学专业， 2013，（5）： 39.
[16]朱敏捷，肖世富，李冠军，等. 国产盐酸美金刚片治疗阿尔茨海默病的疗效和安全性的多中心随机双盲平行对照研究[J]. 上海精神医学，2013，25（4）： 244-253.
[17]夏翃，刘卫芳，童隆正，等. 阿尔茨海默病的MR图像三维纹理的灰度游程分析[J]. 北京生物医学工程，2013，32（6）：575-578.
（收稿日期：2014-03-17）
