[摘要] 人参皂苷Rh2是从红参中提取得到的一种二醇型低糖链皂苷单体，也是人参中主要活性成分之一。人参皂苷Rh2因其代谢作用多样性，药学工作者在深入研究过程中发现其具有多种药理活性，尤其在抗肿瘤活性方面表现显著，取得了一定的进展。作者通过查阅国内外近年来大量文献，从抗肿瘤、改善心肌缺血、抗子宫内膜异位症、抗过敏、调节免疫功能、防辐射、抗哮喘及抗抑郁等方面对人参皂苷Rh2的药理活性与作用机制进行分析和归纳，并进行综述，以期为药学工作者更深入的研究和开发利用人参皂苷Rh2提供参考。
[关键词] 人参皂苷Rh2；皂苷单体；药理活性；作用机制
[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）10（a）-0042-04
[Abstract] Ginsenoside Rh2 has be extracted from red ginseng as a diol-based low-sugar saponin monomer and one of the main active ingredients in ginseng. Ginsenoside Rh2 is discovered that it has a variety of pharmacological activity by pharmacy workers in the depth of the study ， and was made some progress especially in anti-tumor activity. the pharmacological effects of ginsenoside Rh2 are analyzed and summarized by The authors from a lot of literature at home and abroad on the aspects of anti-tumor， improving myocardial ischemia， anti-endometriosis， anti-allergy， immune function， radiation protection， anti-asthma and antidepressant activity and mechanism of action， this review studies and develops the use of ginsenoside Rh2 in order to provide reference.
[Key words] Ginsenoside Rh2； Saponin monomer； Pharmacological effects； Mechanism
人参为五加科草本植物的根，是我国传统的名贵药材，具有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学效应[1]。人参皂苷作为人参中最主要的药理活性成分之一，一直以来备受国内外学者的关注。随着药物提取与分离纯化技术的发展，20世纪80年代中期，日本学者Nakata率先从红参中分离出单体——人参皂苷Rh2（G-Rh2）[2] ，现代药理学研究表明，G-Rh2药理作用广泛，在抗肿瘤、改善心肌缺血、抗子宫内膜异位症、抗过敏、调节免疫功能、防辐射、抗哮喘及抗抑郁等方面有一定药理活性。
1 药理作用
G-Rh2 的抗肿瘤活性最早被发现，相关研究证实它可以诱导分化或凋亡，抑制多种肿瘤细胞的增殖与生长[3-4]。G-Rh2在抗肝癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌、白血病、肺癌及胃癌等方面表现出一定药理作用。
1.1.抗肝癌
王华等[5]研究结果显示：10 mg/L G-Rh2组对SMMC-7721细胞第6天的抑制率为44.3%，而剂量为40 mg/L组第6天抑制剂高达88.3%，表明G-Rh2对SMMC-772细胞的抑制作用具有时间和浓度依赖性；流式细胞仪检测结果表明在其作用4 d后，40 mg/L组的细胞调亡率约为31.93%，明显大于空白组（4.55%）、10 mg/L（4.81%）、20 mg/L（5.10%），说明高浓度的G-Rh2对SMMC-7721细胞有明显促进凋亡的作用，而较低浓度时诱导凋亡作用极弱。共聚焦显微镜观察结果显示，对照组的细胞微丝显示紊乱，排列无序，数量较少，呈弥散分布；当G-Rh2浓度为20 mg/L并作用4 d后，胞质中F-actin 分布均匀、规则、单丝线条清晰，呈长束状分布，与正常细胞内的F-actin分布较为相似。表明随着G-Rh2的浓度的升高，可以使SMMC-772细胞的肌动蛋白丝分布向正常肝细胞模式改变，通过肌动蛋白的解聚与重组，最后向接近正常细胞的微管分布模式分化。
吴艳林等[6]的研究结果表明：125～250 μg/mL浓度组的G-Rh2对人肝癌细胞株HepG2/ADM的活力有抑制作用，而且发现40 μg/mL Rh2和ADM具有协同抗癌作用。药物敏感实验发现，G-Rh2能明显增加盐酸吡柔比星（ADM）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂（DDP）、长春新碱（VCR）4种化疗药物对人肝癌细胞株HEPG2/ADM的敏感性，其逆转倍数分别为：3.70、3.53、2.64和2.55倍。G-Rh2逆转人肝癌细胞株HepG2/ADM多药耐药性机制可能与其抑制MDR1基因的表达，降低细胞膜表面p-gp的表达含量，导致p-gp的转运功能下降，减少肿瘤细胞对化疗药物的外排和介导Bax/Bcl-2信号通路有关。
1.2抗乳腺癌
朱君荣等[7]实验结果表明：G-Rh2对乳腺癌T47D细胞的增殖具有明显抑制效应，并且其抑制作用随药物浓度增加和作用时间延长而增强，呈浓度、时间依赖性作用。用20 μg/mL G-Rh2处理48 h后的乳腺癌T47D细胞较空白对照组细胞数目明显减少，且细胞形态，与周围细胞脱离，胞内空泡增多，细胞核缩小变形，向明显的凋亡形态转变。高剂量组（100.0 μg/mL）处理的细胞大量出现坏死、细胞轮廓消失，核崩解；流式细胞仪检测证实，G-Rh2在较高浓度范围内诱导T47D细胞凋亡，将细胞周期阻滯与G1期，并使caspase-3表达增加。
1.3 抗结肠癌
石雪萍等[8]研究结果显示：G-Rh2作用结肠癌SW480细胞24、48、72 h时半数致死浓度（IC50）分别为61.74、52.26、39.57 μg/mL，由此可见G-Rh2对SW480细胞的抑制作用呈时间浓度依赖性。流式细胞术结果显示，G-Rh2 10、30、50 μg/mL作用于SW480细胞48 h后，的早期凋亡率分别为：5.37%、8.71%和11.06%，随着药物浓度的提高，SW480细胞的凋亡率逐渐增加，Hoechst3328检测结果显示，G-Rh2 10、30、50 μg/mL分别诱导SW480细胞后，随着药物浓度的升高，各组出现染色体浓缩聚集，核破裂等凋亡改变，并呈浓度依赖性。采用Western blot进行PI3K/AKT/GSK-3β信号通路相关蛋白表达量变化分析，G-Rh2对人结肠癌SW480细胞作用机制可能是G-Rh2抑制SW480细胞中的PI3K/AKT/GSK-3β的激活，激活p53信号通路，激活caspase-3，破坏Bcl-2/Bax比例，诱导SW480细胞凋亡。
1.4抗食道癌
李麗等[9]通过实验研究表明：G-Rh2对食管癌细胞Eca-109细胞生长有抑制作用，并呈浓度、时间依赖性。20 μg/mL G-Rh2处理3 d后，Eca-109细胞，较对照组细胞数目明显减少，细胞成片生长的趋势减弱，互相分散。而经40 μg/mL处理细胞出现坏死，细胞轮廓消失，核崩解。研究还表明，G-Rh2将细胞阻滞于G0/G1期的同时，还可以影响细胞周期调控因子的表达，使G0/G1正调控基因cyclin E和CDK2表达减少，负调控基因P21WAFI表达增加，从而抑制食管癌细胞增殖，诱导其分化。
1.5 抗白血病
姚云等[10]研究结果表明：G-Rh2可明显抑制白血病HL60细胞生长，呈剂量和时间依赖性。最佳药物浓度为50 μg/mL，时间为72 h对细胞增殖变化最明显，药物处理组细胞的生长抑制率达42.5%。通过对工作浓度药物处理细胞3 d后进行流式细胞周期检测结果显示：对照组G1期细胞占72.85%，S期细胞占20.76%、G2期细胞占6.39%。药物处理组G1期细胞占38.32%、S期细胞占55.97%、G2期细胞占5.71%。结果提示G-Rh2可介导HL60细胞发生S期的阻滞作用，从而HL60细胞进入凋亡程序。
1.6 抗肺癌
张彩华等[11]为探索人参皂苷诱导人肺癌细胞A549凋亡作用及机制。采用不同浓度G-Rh2处理A549，通过相关测定方法观察，G-Rh2对A549细胞增殖、细胞形态、凋亡以及A549细胞内mir-165，Bcl-2蛋白表达的情况。结果显示：不同浓度G-Rh2处理的A549细胞增殖均受到不同程度的抑制，且呈浓度和时间依赖性，形态学观察和细胞凋亡检测结果显示G-Rh2能导致细胞出现皱缩，变圆和脱落。Real-time PCR和Western blot法检测结果显示：G-Rh2使肺癌A549细胞的mir-16表达显著增加，而Bcl-2蛋白则显著降低，表明miRNA-16通过负调节Bcl-2的表达参与了G-Rh2对肺癌A549细胞的抑制作用，可能是G-Rh2治疗肺癌机制之一。
1.7 抗胃癌
李晶华等[12]研究结果表明：G-Rh2对胃癌GC-7901细胞的生长有明显抑制作用，且IC50为9.3 μg/mL流式细胞仪分析结果显示：7.5 μg/mL G-Rh2作用于SGC-7901细胞24 h，凋亡细胞数量为6.97%，而对照组仅有0.40%细胞凋亡。采用体caspase活力检测caspase-3/7的活力，结果表明，G-Rh2作用于SGC-790细胞20 h，caspase-3/7活力开始出现，并随作用时间延长而增强，与对照组相比有明显差异。表明G-Rh2通过激活，caspase-3/7而诱导GC-7901细胞凋亡。
2 改善心肌缺血
周芹等[13]为了研究G-Rh2对高脂病理状态下大鼠心肌缺血再灌注是否具有保护作用，通过用高脂饲料喂养24周后，采用结扎冠状动脉左前降30 min，再灌注120 min的方法构建心肌缺血再灌注模型，G-Rh2组大鼠于缺血再灌注前30 min腹腔注射人参皂苷Rh2 10 mg/kg。通过测定血清血管内皮（VEGF）水平，VEGF是生长因子家族成员，是血管新生的调控因子。有研究发现，VEGF可诱导EPCS向成熟内皮分化，促进血管内皮细胞增殖与血管形成。流式细胞仪计数大鼠外周血内皮祖细胞（EPCS细胞）的数量。结果减轻心肌缺血再灌注的损伤，可能与提高血清VEGF水平有关。
曲萌等[14]通过观察G-Rh2对糖尿病大鼠心肌的保护作用以及损伤过程中氧化应激作用的影响。结果表明：G-Rh2可降低血清及心肌组织MDA含量，降低心肌组织8-oHda水平，提高血清和心肌组织抗氧化酶SOD，CAT和GSH-PX活性。G-Rh2对糖尿病大鼠心肌具有保护作用，机制部分是通过清除大鼠心肌组织内ROS，提高抗氧化酶活性，降低大鼠体内氧化应激水平而实现。
3 抗子宫内膜异位症
盛磊等[15]为了探讨G-Rh2对实验性SD大鼠子宫内膜异位症的抑制作用与机制。采用外科手术法建立SD大鼠子宫内膜异位症模型。采用灌胃给药21 d后，在末次给药24 h内麻醉解剖大鼠，采血及保存异位内膜组织，采用HE染色观察异位内膜组织学改变；Elisa测定血清中雌二醇（E2），孕激素（P）和抗子宫内膜抗体（EMAB）水平；Western blot检测异位内膜组织中BCL-2，BAX，caspase-9，caspase-3蛋白的表达情况。结果显示：G-Rh2（40 mg/kg）组异位内膜组织明显萎缩、腺体数目明显减少，腺腔萎缩，腔内积液减少；Rh2降低E2、P和EMAb水平；G-Rh2异位组织中BAX/Bcl-2、caspase-9和caspase-3蛋白表达升高。可见Rh2可以明显抑制大鼠子宫内膜的生长，其作用机制可能与降低E2、P和EMAb水平，上调Bax/Bcl-2表达、激活细胞凋亡的内源性途径启动因子caspase-9蛋白、激活执行因子caspase-3蛋白表达和诱导子宫内膜细胞凋亡有关。
4 抗过敏
Park[16]通过观察G-Rh2对小鼠体外过敏、被动皮肤变态反应和接触性皮炎的抑苷酶（IC50为0.03 mol/L）和小鼠被动皮肤变态反应，抑制率高达63%，作用强于色甘酸钠。G-Rh2对唑酮诱导的小鼠接触性皮炎耳肿胀抑制率高达49.9%，RT-PCR分析显示，G-Rh2显著抑制小鼠耳应用唑酮后诱导的Cox-2、IL-β、TNF-α、TNF-γ的mRNA表达，表明G-Rh2通过调节细胞因子的表达而改善皮肤炎症和接触性皮炎。
5 调节免疫活性
朱伟等[17]通过研究发现G-Rh2在0.2 mg/L和5 mg/L两个浓度组时可以显著促进巨噬细胞吞噬中性红，同时表现出显著抑制LPS促进小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-α作用，且G-Rh2在0.2～5 mg/L时，G-Rh2促进巨噬细胞吞噬中性红的活性表现为侧钟罩型，浓度适中时（1 mg/L）作用最小，低浓度或高浓度时表现最大，而抑制LPS促小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-α的作用呈钟罩型。葛迎春等[18]通过相关研究也发现G-Rh2注射液能提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。
6 抗辐射
王振华等[19]为了研究G-Rh2对X射线辐射损伤所至遗传毒性和免疫损伤的保护作用，用小鼠接受4 Gy X线全身照射后，灌胃给予5、10、20 mg/kg剂量的G-Rh2，24 h后以碱性彗星电泳的方法观察小鼠外周血淋巴细胞DNA损伤程度，以吖啶橙荧光染色法观察小鼠骨髓微核形成的情况，以MTT法测定刀豆球蛋白和LPS诱导的脾淋巴细胞转化率。结果表明G-Rh2剂量依赖性的抑制了X射线所致小鼠外周血DNA损伤和骨髓微核形成，对辐射所致脾淋巴细胞转化能力下降也有明显的防护作用。
7 抗哮喘
崔勇等[20]为探讨G-Rh2对小鼠哮喘模型气道炎性反应影响的作用机制，将雌性BALB/c小鼠50只随机分成5组，即正常对照组、哮喘模型组、G-Rh2低和高剂量组、地塞米松组。通过相关方法检测支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13含量以及肺组织中磷酸化AKT、p38MAPK及核转录因子-Kbp65蛋白的变化。结果显示：与哮喘模型组相比较，G-Rh2高剂量组小鼠BALF中炎症细胞计数、IL-4、IL-5、IL-13水平和肺组织中磷酸化AKT、p38MAPK及核转录因子-Kbp65蛋白表达水平均显著降低（P < 0.05）。研究结果说明G-Rh2对小鼠哮喘具有保护作用，其机制可能部分与抑制磷酸化AKT、p38MAPK以及NF—KB信号通路有关。
8 抗抑郁
结肠癌（CRC）被称为美国癌症相关死亡的第三大病因，而抑郁症是CRC伴随的特征，抑郁症本身可能是肿瘤发生或发展的启动因子[21]，Wang等[22]研究了G-Rh2对CRC模型小鼠抑郁症的影响。通过肿瘤植入法构建CRC小鼠模型，设观察组与对照组，观察组小鼠被注射G-Rh2，而对照组小鼠给予生理盐水注射，持续4周。在实验结束时对小鼠进行了强制游泳试验（FST）、尾悬挂试验（TST）与蔗糖摄入试验（SIT）3次不同的行为测试评估抑郁症水平。因相关研究表明促炎细胞因子与抑郁症间的關系[23]，据此观点，在试验中增加了检测细胞因子如IL-6、IL-18和TNF-α的血清水平[24]。结果表明：G-Rh2显著提高了CRC小鼠的FST、 TST、SIT的评分，与对照组相比，G-Rh2剂量依赖性降低了FST与 TST 中的不动时间，增加了SIT中摄入量，表明G-Rh2显著改善了CRC小鼠的抑郁状态。同时还发现，与对照组小鼠比较，G-Rh2剂量依赖性降低了IL-6、IL-18和TNF-α的血清水平，表明G-Rh2的抗抑郁作用可能是通过降低抑郁相关细胞因子水平有关。
综上所述，G-Rh2表现出比较好的抗肿瘤活性，而且它作为肿瘤的辅助用药，具备不良反应少的绝佳优势。而且它通过多靶点、多途径产生抗肿瘤活性，但其抗肿瘤活性强度有待进一步提高。除此之外，G-Rh2在其他方面也表现出一定活性，但只是停留在动物实验阶段，可以通过设计针对性强、范围广的试验开展更深入的研究，阐明其具体作用靶点与作用机制，建立其分子构效关系，通过分子结构修饰，从而更大程度地提高其药理活性，从而使其更高效、安全地服务于人类健康。
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（收稿日期：2017-07-03 本文編辑：苏 畅）
